大家早安，今天阅读和分享的是一篇关于肝细胞癌免疫治疗的系统文章，详细叙述了肝癌免疫治疗的机理、靶点及单药、联合免疫治疗的相关临床和科研进展，对于我们全面系统了解肝癌的免疫治疗很有帮助。
本文较长，我分3次进行分享，今天是第一部分，关于肝癌免疫治疗的机理概述。
肝细胞癌的免疫治疗
摘要
肝细胞癌是一个主要的全球健康问题。它与病毒性和非病毒性损伤引起的慢性肝脏炎症密切相关，可导致效应T细胞衰竭。此外，正常肝脏内的免疫细胞本身往往具有更强的免疫耐受性，以支持肝脏作为胃肠道吸收分子的第一处理站的基本功能。免疫系统失调是肝细胞癌的标志。以程序性死亡-1（PD-1）轴为靶点的免疫检查点抑制物在晚期疾病的治疗中显示出单药治疗的前景，但大多数患者仍不能从治疗中获益。最近，针对肝细胞癌的第二个特征（即血管上皮生长因子轴的激活）与其他免疫检查点抑制剂或药物的组合策略已被研究。本文综述了目前肝细胞癌的免疫治疗方法，并讨论了新的免疫治疗方法和最佳的病人选择。
1. 概述
血管内皮生长因子（VEGF）在肝细胞癌发生中的作用已得到充分证实，并被证明是肝细胞癌治疗的一个有价值的靶点。HCC发生在慢性肝病和肝硬化的强烈炎症环境中（图1）。HCC中的肿瘤微环境（TME）的特点是存在效应细胞，如细胞毒性CD8+T细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞，以及抑制性免疫细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、调节性T细胞（Treg）和髓源性支持细胞（MDSCs）。此外，纤维化是慢性肝病的一个关键特征，可通过肝窦防御和毛细血管化对免疫监测和抗原识别产生负面影响。肝癌的瘤内CTL和Treg浸润长期以来被认为是一个重要的预后特征。HCC中的CTL尽管存在但功能受损，抗原刺激后干扰素-γ（INF-γ）生成减少；这在肝癌晚期患者中更为明显。肝癌患者的Treg抑制CTL细胞溶解分子如穿孔素和颗粒酶A和B的表达。Treg缺失可以改善T细胞的增殖，但不能恢复INF-γ的产生。此外，CD8+T细胞在一段时间内的特征是使多个T细胞衰竭标记物的表达增加，例如程序性死亡-1（PD1）、淋巴细胞活化基因-3（LAG3）和T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域包含蛋白-3（TIM3）。约25%的肝癌以PD-1/程序性死亡配体-1（PD-L1）和细胞溶解分子的表达增加为特征；这些可进一步细分为适应性T细胞反应增强组和T细胞衰竭增强组。TAMs可分泌促炎细胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-23和肿瘤坏死因子α（TNF-α），导致产生白细胞介素-17的促肿瘤CD4+T辅助细胞17（Th17）的扩增，从而诱导T细胞衰竭。此外，通过分泌IL-10，TAM可导致肿瘤内Treg的增加。缺氧是肝细胞癌TME的一个典型特征，可引起上皮细胞向间充质细胞的转化。在这一过程中，HCC细胞分泌CCL20增加，可诱导TAM产生免疫抑制性吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），抑制CTL增殖并促进Treg扩增。缺氧还可促进调节活化、正常T细胞表达和分泌（RANTES）依赖的肝中性粒细胞浸润，从而促进肿瘤的发生。肿瘤相关中性粒细胞（TANs）具有肿瘤促进表型的一种，并且高中性粒细胞/淋巴细胞比率被认为是多种肿瘤类型，包括HCC中针对PD1/PD-L1轴的免疫治疗的阴性预测生物标记物。肝癌患者的MDSCs增加，并有助于减少T细胞浸润、增殖和干扰素-γ（IFN-γ）反应以及诱导Treg增殖。此外，MDSCs抑制NK细胞IFN-γ产生和细胞毒性。同样，晚期肝癌患者的TAM与NK细胞相互作用，导致IFN-γ产生受损和NK细胞衰竭。甲胎蛋白（AFP）在肝硬化和肝癌中经常升高，可诱导Treg扩张，以时间依赖性方式降低NK细胞活力，并通过抑制树突状细胞（DC）产生IL-12来降低细胞毒活性和DC凋亡增加。
Kalathil等人对HCC患者外周血单个核细胞（PBMC）的表型分析显示，与健康正常对照组相比，HCC患者的Treg、MDSCs、PD1+耗竭的T细胞数量增加，免疫抑制性细胞因子水平增加；CD4+和CD8+T细胞增殖受损，INF-γ和颗粒酶B分泌能力下降。随着抑制性免疫细胞群的减少，这种受损的T细胞功能仅得到轻微改善。肝癌患者的Treg可抑制IFN-γ的分泌和CD8+T细胞的细胞毒性，PD1/PDL1轴抑制可部分逆转这一现象。
所有这些重要的研究，以了解肝癌的癌变和免疫功能紊乱有助于开发试验，并导致两个血管内皮生长因子靶向药物和免疫检查点抑制剂（ICIs）的批准。直到2017年，多激酶抑制剂（MKi）索拉非尼是10多年来唯一可用于晚期肝癌患者的全身治疗选择，其他一些有效的VEGF靶向MKi试验并未证明优于索拉非尼。然而，近年来，HCC的系统治疗药品库已经大大扩展，包括MKis瑞戈非尼、卡博替尼和乐伐替尼以及针对PD1/PD-L1轴的ICIs（派姆单抗，纳武单抗、阿特利珠单抗）和细胞毒性T细胞淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA4）通路（伊匹单抗）以及最终针对VEGF/VEGF受体（VEGFR）通路的单克隆抗体（雷莫芦单抗、贝伐单抗）。
- HCC中的肿瘤微环境（TME）的特点是存在效应细胞，如细胞毒性CD8+T细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞，以及抑制性免疫细胞，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、调节性T细胞（Treg）和髓源性支持细胞（MDSCs）。
- 另外，肝纤维化及缺氧进一步加强对肝癌免疫反应的抑制作用。
- 与健康正常对照组相比，HCC患者的Treg、MDSCs、PD1+耗竭的T细胞数量增加，免疫抑制性细胞因子水平增加； CD4+和CD8+T细胞增殖受损，INF-γ和颗粒酶B分泌能力下降。 随着抑制性免疫细胞群的减少，这种受损的T细胞功能仅得到轻微改善。
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