2020 SABCS丨蔡莉教授：“氟维司群+”时代，SERD类药物大放异彩

联合CDK4/6抑制剂再添真实世界研究证据

目前靶向CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗已成为HR+晚期乳腺癌的一线治疗标准方案。既往MONALEESA-3研究显示，氟维司群联合瑞博西尼一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS长达33.6个月，并显著延长了OS，降低死亡风险近28%，氟维司群与CDK4/6i的联合治疗方案获得了截至目前的最长PFS。同时，在MONARCH2研究中，氟维司群联合阿贝西利治疗既往内分泌治疗失败的患者也被证实可显著延长患者OS（中位OS为46.7个月对37.3个月）。FLIPPER研究结果表明，70%入组患者既往接受过AI治疗，66%的患者既往接受过TAM，与氟维司群单药组相比，接受哌柏西利联合氟维司群治疗的患者无论是1年PFS率（83.5%对71.9%，HR=0.55，P=0.064）还是中位PFS（31.8个月对22.0个月，校正HR=0.52，P=0.002）均有明显延长，无疑为氟维司群联合哌柏西利方案成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗优选提供了强有力的证据。

因此氟维司群作为联合靶向治疗的基石，在本届大会中，亦有多项相关重磅级研究（摘要号：PS7-8，PS12-21，PS10-15，PS10-16，PS10-40，PS10-46，PS12-25）力证其地位，探寻氟维司群联合CDK4/6i的真实世界治疗数据。

研究简介

HR+ MBC的一线治疗：来自奥地利的AGMT_MBC登记研究结果

研究方法：

AGMT-MBC登记研究是一项正在奥地利进行的多中心研究，仅纳入雌激素受体（ER）和HER2状态可用于评估且结果数据充分的HR+/HER2- MBC患者。通过Kaplan-Meier方法计算PFS和OS的未校正单变量生存率，并通过log-rank检验进行比较，利用Cox回归模型估算多变量HR。随后对一线PFS和OS进行了多变量回归分析。

研究结果：

截至2020年6月24日，共纳入了1904例患者。在1633例可评估的患者中，931例（57.01%）为HR +/HER2-乳腺癌并接受过至少一次转移性疾病治疗。在一线治疗中，577例患者（62.0%）接受内分泌治疗（356例[61.7%]ET、172例[29.8%]ET+ CDK4/6i、49例[8.5%]ET+其他靶向治疗药物），354例（38.0%）接受化疗。化疗在绝经前女性中的应用比例略高于绝经后女性（41/94=43.6% vs. 222/664=33.4%），但随着时间的推移显著下降（<2010：60.3%；2010-2015：44.8%；>2015：19.7%）。在多变量分析中，与化疗相比，ET和ET+CDK4/6i均有更长的PFS和OS。在所有治疗线中最常用的药物包括AI（77.9%）、氟维司群（53.9%；一线39.8%，二线36.3%）、TAM（17.2%）、CDK4/6i（40.0%；一线48.9%，二线21.8%）、依维莫司（一线18.9%；二线30.7%，≥三线69.3%）、紫杉烷类（41.6%）、卡培他滨（35.0%）、蒽环类（28.6%）、长春瑞滨（17.0%）和艾瑞布林（12.6%）。

研究结论：

在登记研究中，与内分泌治疗（ET+CDK4/6i和ET）相比， MBC一线化疗的PFS和OS更差。由于研究为回顾性设计，不能完全排除影响这些结果的偏倚，但数据表明Luminal型MBC应避免应用一线化疗。

接受哌柏西利联合内分泌治疗的晚期HR+乳腺癌患者的真实世界治疗模式和预后观察

研究方法：

研究对在2010年1月至2019年9月期间应用哌柏西利（PAL）治疗的转移性ER+乳腺癌患者进行了多中心回顾性分析。统计数据包括人口统计学、疾病特征、治疗、毒性、反应率和生存结果。

研究结果：

研究共纳入271例患者。PAL联合AI（38%，n=103）、联合氟维司群（FUL，38%，n=103）、联合三苯氧胺（4%，n=10）、联合FUL&AI（16%，n=44）和其他（4%，n=11）内分泌治疗药物联合应用。在一线治疗的71例患者中，ORR为56%（n=40）。所有患者的中位PFS为35个月（95%CI，17.2-52.7），而未经FUL治疗的患者中位PFS为25个月。在新发疾病（de novo）的一线治疗患者中（37%，n=26），FUL组和非FUL组相比，PFS似乎有改善趋势（未达到对25个月，HR 0.21；95%CI，0.02-1.79，p=0.15）。中位OS为59个月（95%CI，9.5-108）。在二线治疗的74例患者中，ORR为24%（n=18），中位PFS为10个月（95%CI，5.8-14.1），OS为25个月（95%CI，18.3-31.6）。在三线治疗的126例患者中，ORR为16%（n=20），中位PFS为5个月（95%CI，3.5-6.4），OS为20个月（95%CI，12.8-27.1）。另外，9例患者中有3例在调整内分泌治疗药物选择并继续应用PAL后病情稳定超6个月。

研究结论：

哌柏西利在真实人群中的应用似乎是安全可耐受的，且生存数据与临床试验中所得到的结果相当。与其他内分泌治疗方案相比，哌柏西利联合氟维司群一线治疗de novo的ER+乳腺癌患者时，可能会延缓其新发转移进展，但未来需要开展更大规模的研究来进一步验证这一假说。

氟维司群+CDK4/6抑制剂在真实世界研究数据再次为临床实践提供了强有力的证据，此外，氟维司群联合其他靶向药物的研究继续探索内分泌耐药后的治疗选择。本届SABCS中，氟维司群与PI3K抑制剂联合的SOLAR-1、BYLieve研究亚组结果氟维司群联合m-TOR抑制剂、免疫药物（PD-1/PD-L1）、PARP抑制剂（奥拉帕利）、抗HER药物（来那替尼、DS-8201）等研究结果也相继公布。可见，虽然新治疗药物、新方案、新研究风起云涌，但氟维司群在各种联合方案中的基石地位依旧。

“氟维司群+”时代：

双内分泌一线联合应用

2004年首度开启SWOG0226研究并纳入绝经后HR阳性转移性乳腺癌（MBC）患者，以探究氟维司群联合阿那曲唑在一线内分泌治疗中是否具有优于阿那曲唑单药的治疗效果。该研究的最终生存分析数据在2017 SABCS上重磅发布。结果显示，氟维司群联合阿那曲唑可显著延长患者的PFS（15.0个月对13.5个月，p=0.007）和OS（50.0个月对42.0个月，p=0.028），从而奠定了双药内分泌治疗在HR+ MBC患者中的治疗地位。2020年NCCN指南也因此推荐氟维司群联合阿那曲唑作为HR+MBC一线内分泌治疗的选择之一。

在本届 SABCS中，一项探讨SWOG0226试验中接受一线内分泌治疗的HR+ MBC患者血清胸苷激酶1（sTK1）水平的研究（摘要号：PS2-04）引发了领域内学者的高度关注。该研究应用DiviTum ® 检测试剂盒（100%评价率）评估SWOG0226试验中1726份血清样本的sTK1活性。并预设定sTK1≥200 DiviTum单位/L（Du/L）为高水平。

结果显示，432例血清样本的基线中位sTK1为135 Du/L，其中171例（40%）患者的sTK1升高。总体而言，基线sTK1高水平的患者与低水平患者相比PFS明显较差[风险比（HR）= 1.76；95%CI（1.43-2.16）；P < 0.0001；中位PFS为11.2个月对17.3个月]。在既往未接受他莫昔芬（TAM）辅助治疗且sTK1水平较高的患者中，氟维司群（F）联合阿那曲唑（A）治疗组的PFS显著高于A单药[HR=0.64；95%CI（0.43-0.95）；P = 0.027；中位PFS分别为13.6个月和8.7个月]，并可显著延长患者的OS[HR = 0.58；95%CI（0.38-0.87）；P = 0.0087；46个月对21个月]；而对于低水平sTK1患者来说，不同治疗选择间PFS、OS无明显差异（P=0.34;P = 0.44）。在连续监测期中，高水平sTK1患者的后续PFS和OS均显著低于低水平sTK1的患者（在第二周期：PFS HR = 1.70，P < 0.0001；OS HR = 2.51，P < 0.0001）。

因此可见，在应用内分泌一线治疗的HR+ MBC患者中，基线和随后检测时间点的sTK1水平与预后相关，基线时sTK1水平较低的患者可能在内分泌单药治疗中即有较好的疗效。这一研究结果再次肯定了氟维司群在HR+晚期乳腺癌患者一线内分泌治疗中的基石地位。

“氟维司群+”时代

口服SERD类药物探索之路未来可期

新一代口服SERD AZD9833单药或联合帕博西利在ER+/HER2-进展期乳腺癌患者的I期剂量递增和扩展研究（摘要号：PS11-05）

研究方法：

纳入绝经前/后ER+、HER2-既往接受≥1线内分泌治疗和≤2线化疗的进展期乳腺癌患者，既往允许接受氟维司群和/或CDK4/6i治疗。PART A（递增）和PART B（扩展）评估AZD9833作为单药治疗，PART C（递增）和PART D（扩展）评估AZD9833与帕博西利联合。主要研究终点是AZD9833单药和联合用药的安全性和耐受性。次要研究终点包括ORR、ctDNA检测ESR1突变率等。

研究结果：

截至2020年3月24日的数据截止日期，17例接受AZD9833+帕博西利，80例接受AZD9833单药。在PART A中，基线时26/56（46%）患者的ctDNA检测到ESR1突变；其中13/26（50%）患者在24周时为部分缓解或疾病稳定，包括5/10（50%）存在Y537S ESR1突变。此外，在ESR1突变的患者和ctDNA分析的样本中，17/20（85%）患者经AZD9833治疗后显示出ESR1突变的减少或丢失。疗效数据包括24周时的客观有效率和临床缓解率。值得注意的是，数据截止到此次摘要报道，在PART C中观察到未确认的部分缓解。

研究结论：

作为目前现有SERD中唯一上市的治疗药物，氟维司群在治疗乳腺癌中的抗肿瘤机制已被广泛认可，其不仅可与ER结合竞争性拮抗雌激素作用，还可通过诱导ER降解从而阻断ER功能。研究表明，一次肌肉注射氟维司群可导致 ER、孕激素受体以及 Ki-67 表达的剂量依赖性下降。但相应的，对比口服制剂，氟维司群需每月肌肉注射给药且需要低温保存，这对于患者来说多有不便。因此近年来，科学家也在努力研发生物利用度更高、药代动力学特征更理想且在乳腺癌中具有强效抗雌激素活性的口服SERD类新药。AZD9833应运而生。

在本届会议中，AZD9833治疗ER+/HER2- MBC患者无论在单药还是与帕博西利联用时均显示出了令人鼓舞的疗效和剂量依赖性的安全性。口服SERD的治疗之路还很年轻，但未来在乳腺癌领域的应用前景值得期待。

编辑整理丨中国医学论坛报 可颂返回搜狐，查看更多