离子从蛋白质中的孔洞渗入细胞，从而触发低钾性周期性麻痹患者的严重肌肉无力。
电压传感器有两个不相连的空腔（紫色）。与周期性麻痹相关联的突变（红色）使空腔结合，形成离子可渗漏过的孔洞。阻塞孔洞的化合物（蓝色和黄色）可以治疗该病。
西雅图华盛顿大学（UW）医学院研究人员们最近发现，低钾性周期性麻痹（hypokalemic periodic paralysis）是由一种膜蛋白中的一个孔洞导致的，这个孔洞允许钠离子渗漏过细胞膜。
低钾性周期性麻痹是一种罕见遗传病，会导致患者突然出现严重的肌肉无力。该病患者偶尔血钾水平较低，处于低钾血（hypokalemia）状态。该病已知是由改变某些细胞膜蛋白质的突变引起的，但突变如何改变蛋白质的功能之前未知。
“我们研究成果在原子水平揭示了周期性麻痹的机制，并提出可能预防这种离子渗漏并帮助患者缓解病情的药物设计方案，”该研究领导者、UW医学院药理学教授WilliamA. Catterall说道。
研究人员们在《自然》（Nature）杂志发表了他们的研究结果，论文标题为“周期性麻痹中门控孔电流的结构基础”（Structuralbasis for gating pore current in periodic paralysis）。
在静息状态下，肌细胞在细胞膜内外保持电荷差或电压。这种电压是由细胞内外钠和钾离子浓度的差异造成的。这种差异通过一种将离子移入和移出细胞的离子泵系统来维持。其中尤为重要的是将钠移出细胞交换钾的钠-钾泵。
由于该系统，细胞内钾浓度较高，而细胞外钠浓度较高。因为钾不断流出细胞，故细胞内部比外部更具负电荷。这种电荷差会在骨骼肌中产生约90毫伏的跨膜电压。
这种跨膜电压被称为细胞静息电位，作为电池来驱动嵌入（细胞）膜的分子机器。这会产生引发肌肉收缩的电信号。
在这个过程中，来自神经的化学信号引起化学敏感的离子通道打开。钠离子随后流入细胞并降低邻近（细胞）膜的电压差。这种电压改变反过来也被附近的电压门控钠通道所感知。
如果电压改变足够大，则会触发钠通道打开，更多的钠流入细胞。这一过程会产生膜电位改变，沿着肌肉细胞扩散，产生的“动作电位”触发肌肉收缩。
导致低钾性周期性麻痹的突变会影响电压门控钠通道的关键功能部分，即电压传感器。它通过改变分子形状来检测和响应膜电压的改变。重新配置导致通道打开并允许钠离子进入细胞。
在新的研究中，研究人员们使用了一种被称为X射线晶体学的技术，在原子分辨率上确定正常和突变版本电压传感器的结构。他们发现，导致低钾性周期性麻痹的突变会在钠通道蛋白中制造一个穿过电压传感器中心的孔洞，钠离子会通过这个孔洞持续渗漏。
“这种渗漏会造成持续的膜去极化和动作电位失灵，因而麻痹肌肉，”Catterall说道。
通常情况下，允许钾流出细胞的离子通道和钠钾离子泵能够弥补这种渗漏，研究人员们说道。但当细胞外钾浓度低于正常值时即处于低钾血状态时，细胞无法再进行补偿。这解释了为什么该病患者在血钾浓度下降时会出现肌肉无力和麻痹，Catterall说道。
研究人员们还表明，含有胍基的化合物能够阻塞突变产生的孔洞，而且能够在不改变电压传感器功能的情况下阻止钠渗漏。
“我们的高分辨率结构模型可能提供模仿胍基作用的药物模板，阻断门控孔电流，并可能预防或治疗周期性瘫痪，”Catterall说道。
原文标题：Study reveals why a rare disorder causes sudden paralysis
译：饶娆 校：曹文东
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