CN1122513C

CN1122513C - 化合物在制备抑制病理症状的药物中的应用

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Publication number: CN1122513C
Application number: CN97103414A
Authority: CN
Inventors: 戴维·B·麦克莱恩; 戴维·D·汤普森
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-02-28
Filing date: 1997-02-28
Publication date: 2003-10-01
Anticipated expiration: 2017-02-28
Also published as: US20030220349A1; JPH107563A; US6355670B1; PT792641E; ES2159811T3; ATE203670T1; CA2198578C; IL164967A0; US6403611B2; EP1106179A2; ES2305003T3; EP0792641A1; US20040009994A1; DE69705874D1; ZA971714B; US6107331A; CA2198578A1; US6274618B1; MX9701530A; EP0792641B1

Abstract

本发明提供了一些新的方法来抑制对雌激素激动剂有反应的器官系统所患的疾病，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的式I化合物。

Description

化合物在制备抑制病理症状的药物中的应用

某些雌激素激动剂可用于抑制对雌激素激动剂或拮抗剂有反应的一些器官系统中的病情，这方面目前已有报导。特别是，分别称谓雷洛昔芬(raloxifen)和他莫昔芬(tamoxifen)的2-苯基-3-芳酰基苯并噻酚和1-(烷基胺基乙氧基苯基)-1-苯基-2-苯基丁-1-烯已广泛用作雌激素激动剂。

雷洛昔芬他莫昔芬

已有专利报道雷洛昔芬可有效治疗痤疮，US5,439,923；脱发，EP0659414A2；阿尔茨海默氏病，EP0659418A1；皮肤和阴道萎缩，U.S.5,461,064；自身免疫性疾病，EP0664123；乳腺癌，US4,418,068；乳腺病，EP0659419；软骨退化，US5,418,252；中枢神经系统疾病(绝经后)，94EP0309470；激素靶器官的病理状态，US4,418,068；青春期推迟，US5,451,589；脱神经髓鞘疾病，US5,434,166；髓鞘异常性疾病，US5,434,166；痛经，US5,446,053；子宫内膜异位，US5,461,065；女性不育症，EP659429A1；生育障碍；多毛症，EP0659414A2；低血糖，EP635264A2；提高性功能，US5,439,931；抑制生育，US5,462,949；低密度脂蛋白氧化，EP0664121A；高胆固醇血症，US5,464,845；红斑狼疮，EP0664125；巨噬细胞功能减弱，EP659425A1；男性不育症，EP0659424A1；心肌梗塞、心肌缺血、血栓栓塞性疾病、凝血酶抑制，EP0664126；绝经期疾病，EP0659415；月经不调，US5,462,950；肥胖症，94EP0309481；强迫观念与行为失常，EP0659428；骨质疏松症，US5,457,117；卵巢发育不全，US5,451,589；绝经期周期性综合症，US5,391,557；外周血管收缩，US5,470,883；绝经后中枢神经系统疾病，EP0659415；经前期综合症，US5,389,670；前列腺癌；前列腺增生；肺动脉高血压症，US5,447,941；再灌注性损伤，“美国心脏病学杂志”(J.AM.Cardiol) 25，189A(1993)；有抵抗力的赘生物，EP0652004A1；再狭窄，US5,462,937；类风湿性关节炎，EP0664125；脂溢性皮炎，US5,439,923；性功能障碍，性早熟，US5,451,590；血栓调节素表达，EP0659427；特纳综合症，US5,441,966；子宫纤维化，US5,457,116；和血管舒缩综合症(绝经后)，94EP0309473。

他莫昔芬已广泛用于治疗乳腺癌，并且已报道，它可有效治疗下列疾病和症状：高脂血症，“药物疗法”(Drug Ther)22/3，109(1992)；卵巢癌，“临床肿瘤学杂志”(J.Clin.Oncol)11，NO.10，1957-68(1993)；肾细胞癌，“英国放射学杂志”(Br.J.Radiol)56，NO.670，766-7(1983)；致动脉粥样硬化因子高半胱氨酸的抑制，Env.J.Cancer 29 Suppl.6，S110(1993)；转移性黑素瘤，J.Chin.Oncol.12，NO.8，1553-60(1994)；乳腺痛，Drugs32，NO.6，477-80，(1986)；催乳素分泌性垂体瘤，“内分泌检查杂志”(J.Endrocrinol.Inrest.)3/4，343-347(1980)；骨质疏松症，“美国癌症研究学会年度会议记事”(Proc.Annu Meet Am Assoc Cancer Res)；33：A566-7(1992)；腹膜纤维变性，Lancet341，NO.8841，382(1993)。

雌激素激动剂结构的较小结构变化会引起其生物学特性的明显改变。例如，下面通式I表示的屈洛昔芬(drolxifene)(3-羟基三苯氧胺)与他莫昔芬相比，其与雌激素受体结合的亲和力高10-60倍。屈洛昔芬没有体内或体外的致癌或致突作用，而他莫昔芬会引起大鼠体内的肝癌。见Hasmamu，等人“癌症通讯”(Cancer Letter) 84，101-116(1994)。

已报道屈洛昔芬可有效治疗乳腺癌US5,047,431；子宫内膜异位症，US5,455,275；降低胆固醇，US5,426,123；骨质疏松症，US5,254,594；前列腺增生，US5,441,986；和再狭窄，US5,384,332。

本发明提供了一种抑制某种疾病的方法，该疾病易受或部分易受某种雌激素抑制剂或雌激素激动剂的抑制。所述方法包括给需要抑制某种症状的哺乳动物服用有效量的式I化合物，所说的疾病选自下列一组疾病中的一种：子宫癌，边缘性乳腺癌，乳腺功能紊乱，男性乳腺癌，偏头痛，失禁，阴道萎缩，膀胱炎，老年男子女性型乳房，糖尿病，高血糖，创伤不愈合，黑素瘤，阳萎，炎性泄泻，粘激肽过量引起的中枢神经系统和胃肠疾病，性欲低下，免疫系统疾病，生育能力低下，肺源性高血压症，痤疮，脂溢性皮炎，自身免疫性疾病，特纳综合症，脱发，多毛症，神经激肽过量相关的疾病和强迫观念与行为失常包括吸烟和嗜酒。式I化合物如下：其中：

A是选自CH₂和NR；

B、D和E各自选自CH和N；

Y是

(a)苯基，可被各自选自R⁴的1-3个取代基取代或不取代；

(b)萘基，可被各自选自R⁴的1-3个取代基取代或不取代；

(c)C₃-C₈环烷基，可被各自选自R⁴的1-2个取代基取代或不取代；

(d)C₃-C₈环链烯基，可被各自选自R⁴的1-2个取代基取代或不取代；

(e)一个五元杂环，该环含有最多两个选自-O-、-NR²-和-S(O)_n-的杂原子，可被各自选自R⁴的1-3个取代基取代或不取代；

(f)一个六元杂环，该环含有最多两个选自-O-、-NR²-和-S(O)_n-的杂原子，可被各自选自R⁴的1-3个取代基取代或不取代；或

(g)一个双环系统，含有一个稠合到一个苯环上的五元或六元杂环，所说的杂环含有最多两个选自-O-、-NR²-和-S(O)_n-的杂原子，可被各自选自R⁴的1-3个取代基取代或不取代；Z¹是

(a)-(CH₂)_pW(CH₂)_q-；

(b)-O(CH₂)_pCR⁵R⁶-；

(c)-O(CH₂)_pW(CH₂)_q；

(d)-OCHR²CHR³-；或

(e)-SCHR²CHR³-；G是

(a)-NR⁷R⁸；

其中n是0、1或2；是m是1、2或3；Z²是-NH-、-O-、

-S-或-CH₂-；可在邻近的碳原子上与一个或两个苯环稠合或

不稠合，并且可各自在碳原子上被一至三个取代基取代或不取代，或

者，也可以在氮原子上各自被一个选自R⁴的化学上合适的取代基取

代或不取代；或

(c)一个含有5至12个碳原子的双环胺，该双环胺可以桥联或稠合在一起，并且可被各自选自R⁴的1-3个取代基取代或不取代；或Z¹和G联合在一起可以是：W是

(a)-CH₂-；

(b)-CH＝CH-；

(c)-O-；

(d)-NR²-；

(e)-S(O)_n-；

(g)-CR²(OH)-；

(h)-CONR²；

(i)-NR²CO-；

(j)

或

(k)-C≡C-；R是氢或C₁-C₆烷基；R²和R³各自是

(a)氢；或

(b)C₁-C₄烷基R⁴是

(a)氢；

(b)卤素；

(c)C₁-C₆烷基；

(d)C₁-C₄烷氧基；

(e)C₁-C₄酰氧基；

(f)C₁-C₄烷基硫；

(g)C₁-C₄烷基亚硫酰基；

(h)C₁-C₄烷基磺酰基；

(i)羟基(C₁-C₄)烷基；

(j)芳基(C₁-C₄)烷基；

(k)-CO₂H；

(l)-CN；

(m)-CONHOR；

(n)-SO₂NHR；

(o)-NH₂；

(p)C₁-C₄烷基氨基；

(q)C₁-C₄二烷基氨基；

(r)-NHSO₂R；

(s)-NO₂；

(t)-芳基；或

(u)-OH；R⁵和R⁶各自是C₁-C₈烷基或一起形成一个C₃-C₁₀的碳环；R⁷和R⁸各自是

(a)苯基；

(b)饱和不饱和的一个C₃-C₁₀碳环；

(c)一个C₃-C₁₀杂环，含有最多两个选自-O-、-N-和-S-的杂原子，

(d)H

(e)C₁-C₆烷基；或

(f)用R⁵或R⁶形成的3至8元含氮环；

R⁷和R⁸不论是直接还是环状，可被各自选自C₁-C₆烷基、卤素、烷氧基、羟基和羧基的最多3个取代基取代或不取代。

由R⁷和R⁸形成的一个环可与一个苯环稠合或不稠合；

e是0、1或2；

m是1、2或3；

n是0、1或2；

p是0、1、2或3；

q是0、1、2或3

及其光学和几何学异物体；和它们的非毒性药理学上可接受的酸加成盐、N-氧化物、和季铵盐。

式I的优选化合物是下式的化合物：

其中G是

或

和

R⁴是H、OH、F或Cl；而B和E各自选自CH和N。

特别优选的化合物是：

顺式-6-(4-氟-苯)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚；

(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]--5，6，7，8-四氢萘-2-酚；

顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]--5，6，7，8-四氢萘-2-酚；

顺式-1-[6′-吡咯烷子基(pyrrolodino)乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；

1-(4′-吡咯烷子基(pyrrolidino)乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；

顺式-6-(4-羟基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚；和

1-(4′-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。

本发明涉及抑制病理症状的方法，该病理症状易受某些雌激素、雌激素抑制剂或雌激素激动剂的抑制或部分抑制。这些病理症状包括子宫癌，边缘性乳腺癌，乳腺功能紊乱，男性乳腺癌，偏头痛，失禁，阴道萎缩，膀胱炎，老年男子女性型乳房，糖尿病，低血糖，创伤不愈合，黑素瘤，阳萎，炎性泄泻，粘性激肽过量引起的中枢神经系统和胃肠紊乱，性功能低下，免疫系统疾病，生育能力下降，肺动脉高血压症，痤疮，脂溢性皮炎，自身免疫性疾病，特纳综合症，多毛症，神经激肽过量相关的疾病，和强迫观念与行为失常包括吸烟和嗜酒。

随着年龄的增加皮肤的外观和纹理发生变化已属众所周知，并在文献中已有充分的定性和定量记载。问题在于对其鉴定有很高的主观性，最终结果是因人而异。随年龄增加皮肤的一般性萎缩所产生的作用在很大程度上是美容学的问题，但能够带来病理性的后果，其中许多在性质上是心理反应，即感觉变“老”、情绪抑郁、失去了性的吸引力、等等。在某些情况下，老年人皮肤的萎缩会直接引起与之相关的病理症状，例如，皮肤在修复创伤愈合方面的能力。一般来说，皮肤的萎缩被认为是随着年龄增加的正常和进行性的结果，并且是合乎情理的。尽管能够正常接受年龄的老化问题，但是妇女在生活中有一个特殊的时期，即，绝经期。此时期年龄老化的进展大大加快，特别是涉及到皮肤和阴道的萎缩。这种快速老化和突然变化导致病理上的麻烦和精神上的苦恼是经常性的。另外，阴道的萎缩可产生不适感，例如，瘙痒，干燥和性交疼痛，这可导致失去幸福的性生活和夫妻间的亲蜜，而且在某些情况下会带来社会后患，如，离婚。

如上所述，皮肤的萎缩或老化可有定性和定量方面的因素。定性方面的因素有：平滑性和纹理的变化，这会引起皮肤外观上的“粗糙”和外表面感觉上的“粗糙”，以及皮肤色素的变化。这些定性方面的变化会引起通常所述的萎缩性皮肤病，如：皱纹，粗糙，枯萎，和色斑。从定量方面讲，绝经期后的妇女皮肤老化可测定的有：角化细胞有丝分裂速度的降低；皮肤厚度的变化；与皮肤保湿性相关的葡糖胺聚糖和可溶性胶原蛋白的减少；以及尿中羟脯氨酸分泌的降低，进而可测定胶原蛋白的降低。皮肤的定性变化，即无光泽和力学上的特性，是由定量因素引起的，即细胞外基质成份的损失或改变所带来的。因此，能够对绝经后皮肤萎缩的好疗效作出客观评价而不完全依赖主观分析，尽管主观上认为最终所希望的好效果是达到了。对于阴道萎缩的情况，定量因素是阴道湿润的量，这由皮肤下腺体的分泌量所控制，定性效果是主观上的舒适性。

目前，有两种主要疗法用于治疗绝经后妇女的皮肤和阴道萎缩。第一种疗法是局限于美容方法，例如，使用化妆品，皮肤湿润剂，晚霜，阴道的润滑剂，等等。尽管这种化妆疗法不会影响这种萎缩隐晦的生理性原因，但对于个别人来说常常能够达到某些主观的有益效果。第二种类型的疗法包括用活性药物，最明显是用维生素A和雌激素来治疗这种潜在的生理因素。尽管维生素A现已被使用，但其效果仍有争议，并且已知它具有一定的不良副作用，这限制了它的应用。

在绝经期，卵巢产生的雌激素水平快速下降。这种雌激素的降低对加速皮肤和阴道萎缩的自然过程具有明显的作用。雌激素补充疗法对于治疗皮肤和阴道萎缩通常是有效的。尽管如此，雌激素补充疗法仍然具有一些不理想的副作用，这些副作用中更严重的是发展成癌症的危险性。使用孕激素药会引起精神上不良影响。用雌激素补充疗法只是为治疗皮肤和阴道萎缩，由于其有副作用而不常用。显然，应当使用一种既有效又安全的制剂，它能够有效地影响妇女绝经后的这种生理过程，从而使皮肤和阴道性能得到改善。

由于医学科学技术的发展并随之教育水平的提高，生活质量和寿命都有所增加。结果全人类的寿命也正在延长。象下面所述的这样已经存在但为数还不多的情况目前正在增多并已变得越来被人们所认识。

现在已经存在但可能尚未足够重视的一种情况就是老年人的性生活质量问题。尽管一直有些观念认为老年人不能进行性生活，这或许还得到了这样一种观点的支持，即他们老了之后两性的性生活质量一定已下降。但是老年人的性生活不容忽视。因此，与这些活动有关的问题也不容忽视。

男性从早期到中年，其性能力和活性的下降情况比较平稳，而女性并不完全相同。有报道说女性的性能力直至生命的晚期才会有大改变。(Kinsey，A、C.，et al.，“女性人的性行为”(Sexual Behavior in the Human Female)，Saunders，PA.，Pg.353(1953))。具体说，有人认为在绝经后相当比例的人群中性欲大大降低(Lauritzen et al.“雌激素疗法的利与痹)”见“日内瓦第三届雌激素疗法国际讨论会”(3rd International Workshop on Estrogen Therapy inGeneva)，Oct.20-21，1977，“激素研究的新领域”(Frontiers of HormoneResearch)，Vol.5.Pg.10(1978))。支持这一观点的有Pfeiffer，E.，et al.的文章“中老年人性行为的终止”，见“美国老年医学学会杂志”(Journal of theAmerican Geriatric Society)，Pg.2151-2158(1972)，和Pfeiffer et al.“中年期性行为”，“美国精神病学杂志”(American Journal of Psychiatry)，128，1262-1267(1972)。但在Pfeiffer的研究中发现，45岁至71岁年龄间的妇女与同年龄的男性相比，其性活动和乐趣有较大程度下降，最突出的变化发生在50-60岁的年龄之间，当然，这一段时间一般是女性经历绝经或绝经后的时期。在66-71的年龄组中，50％的女性表示她们没有或很少有性方面的兴趣，而在同年龄组中的男性中只有10％。

虽然在雌激素水平下降和性功能下降之间没有直接的联系，但是已有报导认为，自然绝经后的激素变化以及某些手术绝经后的激素变化，对于一部分妇女的性欲下降均有所影响。实际上绝经对性欲的损失有多大影响尚不清楚，不过似乎是很明显的。(Bancroft，“人类性欲及其问题”Human Sexualityand Its Problems)，2nd，ed.，Pg.292-293(1989)。因此，若找出一些能增加绝经后妇女性欲的化合物将是很有用的。

通过服用化学药物进行避孕的方法已在希望避孕妇女当中广泛应用。这种方法通过各种生物机制控制生育能力。在目前使用的控制生育的化学方法中，最重要的是那些通过下述途径而起作用：(a)通过抑制促性腺激素的释放来抑制排卵；(b)改变妇女生殖通道的环境以阻止精子向受精部位的移动，或者，在受精发生时阻止受精卵的着床；(c)杀精子或(d)堕胎。

口服避孕药是最主要的化学避孕药剂。有两种类型药剂是(a)雌激素与孕激素合用，和(b)单独用孕激素。合用型的避孕主要是通过下丘脑负反馈抑制促性腺激素[LH(黄体化激素)和FSH(促卵泡成熟激素)]释放而抑制排卵。但是改变生殖道环境也可达到抑制受精的作用。这种改变方式包括宫颈粘液(可以增加精子移动的难度)的改变和子宫内膜的改变(可以减少着床的可能性)。以非常低的口服剂量(“小丸”)单独服用孕激素的作用似乎主要是改变女性生殖道的环境，但也可能发生排卵抑制。尽管口服避孕药是很有效的，但它们的应用是与一些不良的副作用(如，恶心，抑郁，体重增加和头痛)联系在一起的，并增加严重疾病(如血栓栓塞，中风，心肌梗塞，肝腺瘤，胆囊疾病，和高血压)的长时间危险性。也经常出现月经不调(如月经过多，有瘀块，和闭经)。孕激素单独给药会增加月经规律改变的可能性，特别是明显增加月经来潮的量和经期。

其他的化学避孕方法包括性交后服用雌激素(例如，己烯雌酚，抗孕激素，或炔雌醇)以阻止着床，或服用前列腺素作为堕胎剂。目前这两种方法仅限于紧急情况下使用。在非常早的发育阶段，仍使用免疫方法(接种)和通过使用LHRH激动或拮抗剂直接控制垂体的LHRH分泌的方法。

另一组化学避孕剂是就地杀精子剂，例如，壬苯聚醇或辛苯聚醇，在性交之前立即将其以乳膏、泡沫、凝胶或栓剂的形式置于阴道内。杀精子作用发生在阴道内或在生殖腔的某些位置。对于后者发生的情况，杀精子剂或者被吸收在精子包膜上，或是在子宫收缩的影响下转移到子宫内。这种杀精子方法在避孕方面不十分可靠，而且使用起来不方便。

由前述可知，很明显目前已有的避孕方法由于很多原因是不合适的。尽管很多女性不顾这些缺点而采取这些避孕方式，但仍然需要研究新的医药避孕方法。

肺源性高血压代替了多病因性疾病中的一类严重而威胁生命的疾病。这包括肺、胸和隔膜的先天性异常，先天性或获得性瓣膜或心肌疾病、阻塞性肺病，以及自身免疫性疾病、脉管炎和胶原性疾病的并发症(Rubin，Chest.104：236，1993)。患有肺源性高血压的病人经常伴随有呼吸困难、疲倦、晕厥和胸痛等症状，并且肺动脉压增加，在胸部放射照片下显示肺主动脉明显，肺门血管扩大和外周血管减少(Rich.，“国际医学年会”( Ann.Internal. Med.)107：216，1987)。

虽然肺源性高血压是多病因的，但原发性肺源性高血压似乎涉及一种自身免疫的因素，并且有报道认为是病人体内结缔组织疾病、类风湿性关节炎、斯耶格伦综合症、系统性硬皮症和狼疮的并发症(Sato， Hum.Path，24：199，1993)。原发性肺源性高血压在女性中的发病率比男性中的发病率多1.7倍，最常见发生在30-40岁之间(Rich， Ann.Internal.Med.，107：216，1987)。原发性肺源性高血压在育龄妇女中发病率增加，并且临床观察发现该病可因怀孕或口服避孕药而加重(Miller，“类风湿病年会”(Ann.Rheum.Dis)46：159，1987；和Farhat等人所提出的，“性能试验鉴定杂志”(J.PET.)261：686，1992)，这提示了雌激素在该病发展过程中的作用。在这种程度上，Farhat等人已证实雌二醇可增强血管加压药对灌注鼠肺中血栓烷模型的反应(J.PET，261：686，1992)。但是，雌激素在肺源性高血压中的作用是复杂的，并且可能取决于该发病的病因。在通过注射农吉利甲素吡咯诱导的肺源性高血压的大鼠模型中(Reindel， Tax.Appl.Pharm(应用药学)106：179，1990)观察到进行性肺源性高血压、左心室肥大和大气管和血管周围的间质水肿变得明显，与在男人中观察到的病理现象相似。雌二醇治疗可以降低此模型中的右心室肥大，和阻止间质水肿(Farhat etal. Br.J.Pharm.110：719，1993)，并且可缓解在分离的羊肺中的缺氧性血管收缩反应(Gordon et al.“应用生理学杂志”( J.Appl.Physiol.)61：2116，1986)。

目前对肺源性高血压的治疗是不恰当的，在很大程度上依赖于使用血管扩管药、利尿剂和抗凝血剂(Rubin，“药物”( Drugs)，43：37，1992；Palevsky，JAMM，265：1014，1991)。血管扩张药只是在小部分原发性肺源性高血压患者当中有效，并且会并发系统性低血压反应。前列环素灌注和高剂量钙通道断剂也被使用，但疗效有限。对于血管扩张疗法没有反应的患者曾使用心肺移植和单独的肺移植，但是，由于外科疾病的发病和死亡等原因，这种疗法一般仅局限于那些在对这种疾病的处理方面有经验的治疗中心经长期治疗仍然继续恶化的病人。病人经常是死于右心室衰竭，而且有右心室衰竭征象的患者平均存活时间为6-12个月(Rubin，“药物”( Drugs)，43：37，1992)。

因此，肺源性高血压疾病的特征是没有恰当的治疗措施，需要器官移植但预后不好，因而仍然存在对新疗法的需求。

痤疮和皮脂溢性皮炎是两种普遍性皮肤病，这些疾病会因为皮肤中皮脂腺的功能异常(通常是功能亢进)而变得明显。本发明的目的是利用化合物抑制痤疮和皮脂溢性皮炎。

寻常性痤疮是一种皮肤中毛囊皮脂单元的疾病，并且性质上是慢性炎症。其特征是有粉刺(黑头粉刺)、丘疹、脓疱、囊肿和小结。身体最常受此疾病影响的区域是那些皮脂腺最多的地方，即，面部、颈部、背部和胸部。痤疮是男性和女性中非常常见的疾病，且通常发生在青春期的开始阶段。尽管这种疾病通常是轻度的，并且大多数人在达到其20多岁时可自行消失，但是许多情况下会有损于容貌，而且是很大生理困苦的根源。在某些严重的情况下，痤疮还会造成严重的感染以及甚至威胁生命。

这类疾病的病因和致病因素是开始伴随有粘性角化过度，角化细胞粘着，阻遏了皮肤表面和皮质腺之间的毛囊管。皮脂腺在激素控制下(睾丸酮和二氢睾丸酮)受到刺激会变大，并产生大量的皮脂分泌物(主要以三酰基甘油的形式)。这些皮脂腺分泌物贮存于阻塞的毛囊管中，积累之后形成一个封闭的粉刺。在此阶段，通常固有的皮肤细菌(主要是痤疮丙酸杆菌)开始将三酰基甘油代谢产生游离的脂肪酸。这些释放出来的脂肪酸是致炎性的，引起丘疹的形成。这些丘疹通常是突起的，并且典型的是一种炎性损伤，即，红肿和疼痛。该丘疹会继续扩胀以使毛囊壁胀破，从而形成了脓疱或囊肿。脓疱期非常疼痛，且是不可见的，通常是由机会致病菌如Staphofius菌进行二次感染的部位。在痤疱的严重情况下脓疱和囊肿经常会造成疤痕和有损于容貌。

对于痤疮的治疗有几种药物。对轻度痤疮来说，可以使用过氧化苯甲酰，并且通常是中度有效。过氧化苯甲酰被认为是通过抑制 P.Aches细菌和抑制粘性角化过度而发挥作用的，尽管过氧化苯甲酰在中度痤疮中是有效的，但是它有几方面的缺陷：首先，它必须是局部使用，通常不能够穿透至发生痤疮损伤的毛囊皮脂腺部位，第二，它会引起皮肤刺激，这会加重病情。另一种中度有效的药物是维生素A(视黄酸，全反维生素A酸)，它可局部使用。维生素A可抑制粘性角化过度；不过，作为局部用制剂，它具有与过氧化苯甲酰相同的缺陷，另外，如果使用过量，它可引起保护性角化层的退化。还有另一类常用的治疗痤疮的药物是抗生素。这类药可局部或全身用药。最常用的抗生素是四环素和红霉素，并较小范围使用二甲胺四环素、氨苄青霉素，氯林可霉素、甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲基异唑。这些抗生素可抑制P.Aches细菌及其他二次细菌感染。对于痤疮，长期使用抗生素的两个主要缺点是：第一，连续长时间与抗生素接触经常会导致形成皮肤和全身性的抗细菌菌珠，第二，连续使用抗生素可导致病人对抗生素的过敏性。用于治疗痤疮的较新的药物是13-顺维生素A酸(Accutane，13-顺视黄酸)。这种药物的作用类似维生素A；不过，它可以系统用药。13-顺维生素A酸的副作用通常是：唇炎、血清甘油三脂的升高。血沉加快，并最重要的是，13-顺维生素A酸是一种人体致畸形药物，因此在治疗期间如果怀孕就不能使用。所有上述药物在治疗痤疮方面具有一定的积极作用，但每一种药物有其局限性的副作用。

激素疗法在治疗女性痤疮方面也是有效的。在许多情况下，给药雌激素在治疗痤疮方面具有积极作用。雌激素可以抵抗内源性雄激素的作用，因此可减少皮脂腺的分泌。不过，由于在女性子宫中采取未拮抗的雌激素给药，有可能发展成子宫内膜癌，因此在治疗痤疮时循环使用雌激素和孕激素疗法。典型地，女性可以进行正常的生育控制方案而治疗痤疮。虽然这种方案对于痤疮来说通常是有效的，但是在许多情况下含有孕激素的这些药物具有明显的雄激素活性。这种雄激素活性会加重这种疾病的病情。另外，已公知孕激素试剂可引起许多负面的心理副作用。显然，使用好的激素药较为有利。

皮脂溢疹或脂溢性皮炎是被认为与皮脂腺功能异常有关的另一类皮肤病。它发生在有大量皮脂腺存在的区域，其特征是皮肤凸出呈疱状(flasking)和红色的中度炎性斑疹。皮脂溢疹最常见于头发部位(头皮屑)、头皮边缘、眉毛部、鼻唇皱褶、外耳道、后排耳道皱褶点和胸骨部区域。总的来说，轻度皮脂溢疹可通过局部给药如糖皮质素和尼维亚(Nivea)油性的LDH进行控制。但是，更为严重的病情则难于控制。

有几种情况卵巢不能发育，结果是不出现青春期。由于缺乏第二性染色体(单体性x染色体)而产生的性腺发育不全，导致严重的疾病状态，这称为特纳综合征。该综合征表现为女性表型、身材矮小、性发育不全、和各种躯体发育异常。在这些病人中观察到的几个典型特征包括独特的面部特征、方胸、短宽蹼颈。其他的异常现象包括肘外翻、足和手的先天性淋巴水肿、肾功能异常、高腭弓、骨骼异常、色素痣、瘢痕瘤形成、爪甲异常和复发性中耳炎。心血管异常包括二尖瓣主动脉瓣膜异常或部分异常的静脉排液，和发育不全性左心综合症(Miller，M.J.，et al. J.Pedriatr.，102：47-50，(1983)，Mazzanti，I.et al. Helv.Paediatr.Acta，43：25-31，(1988)，VanEgmond，H.et al. Br.Heart J.，60：69-71，(1988))。肾脏异常包括交替性的肾、马掌肾、重复性肾盂和输尿管的异常、和输尿管肾盂阻塞引起的肾盂积水。

在儿童时期骨骼成熟正常或发育轻度迟缓，但是由于性腺类固醇缺乏使其青春期迟缓。典型的情况会因局部骨质稀少而发生鱼网状外表。早在8岁以及迟在青春期会发生骨骼矿物质含量减少。脊柱变形、脊椎发育不全和脊柱侧凸也属常见。腕骨、腕、膝和骨盆的异常也较明显。身材矮小，包括子宫生长迟缓，直至生长速度明显变慢的前3年才明显，(Park，E.etal. Pediatr.Res.17：1-7，(1983)，Lyon，A.J.et al. Arch.Dis.Child.，60：932-935，(1985))。总的来说，患者患有性发育不完，生殖腔和外生殖器发育不成熟。结果是卵巢发育迟缓。

目前的治疗方向是纠正身材和躯体的异常，以及诱发第二性征。最近的数据表明生长激素对于身材的改善来说是一种可行的疗法(Rosenfeld，R.G.，et al. J.Pediatr.，113：393(1988))。未用雌激素治疗的病人经常发展成为一种类似于绝经后妇女所经历的严重的骨质疏松症。骨折和脊柱衰退是常见的。类固醇激素疗法通常推迟到15岁之后，因为已确认在早期年龄的治疗会引起骨骼早熟，从而降低了身高。实际上，药理剂量的雌激素可以加速骨骼成熟，并引起年龄早期骺融合而不随之增加身高。其他研究表明低剂量的雌激素可使病人乳腺发育而不引起身高的任何改变(Alexander，R.L.et al.，Clin.Res.26：174A(1978))。尽管如此，但是研究表明由于雌激素疗法引起性腺发育不全病人中有一些表现为子宫内膜癌(Levine，L.S.， Pediatrics，62：1178-1183(1979))。

由于用雌激素治疗特纳综合症病人有不利的副作用，故存在一种需求，希望有一种对骨骼无伤害并且对子宫不会造成明显影响的药物。

在美国，四分之一的女性因为乳腺症状而需要医疗。男性也会遇到乳腺方面的疾病，尽管为数不多。这些疾病包括乳溢、男子女性型乳房、肥大、多乳头、乳房痛/乳腺痛、高催乳素血症、和一般性非纤维囊肿、非癌症性乳腺病。

乳腺疼痛是常见的疾病，估计有50％的女性患有此症状。一般其病因尚不清楚。这种不适一般分为：(1)月经前出现的周期性乳腺痛或乳房痛；(2)乳腺的变化如腺导管膨胀和乳腺增生，或(3)牵涉性疼痛如肋软骨炎。

男子女性型乳房是指男性人的乳腺组织的增大(对于女性来说是乳房肥大)。这种增大位于乳房的周围，并且可以是单侧或更常见的是双侧。这种情况通常自然是良性的；不过，对于病人来说这可引起严重的心理烦躁。男子女性型乳房最常见于青春期男子，但可以发生在任何年龄。男子女性型乳房可以有许多潜在的原因，例如，克莱恩费尔特综合征(XXY染色体异常)，肝脏疾病，前列腺癌的雌激素治疗，各种内分泌器官的肿瘤，和某些药物(洋地黄和苯妥英)的使用。所有这些病因和导致男子女性型乳房之间的关系一般是由于用异常量雌激素而产生的。目前，对这种病的治疗限于三种疗法：1)检测并治疗潜在的病因；2)手术切除乳腺组织；和3)用己烯雌酚和放射治疗。一般不可能检测男子女性型乳房的潜在病因和进行治疗。外科手术和用己烯雌酚及放射治疗一般不能成功，并且费用很大且有风险。显然，如果有一种更为有效和安全的疗法将是很有用的。

乳溢是指在男性或没有怀孕的女性产生乳汁。对于男性病人来说严重的心理烦闷时，乳腺就会很不适应和稍有反应。一般认为这是由于雌激素产生过多和催乳素过多所引起。如果潜在因素不能检测或治疗，一般选择外科手术疗法。如果有一种既安全又费用较少的疗法将是很有用的。

糖尿病是一种全身性疾病，其特征是胰岛素功能紊乱以及糖、脂肪和蛋白代谢中的其它调节激素功能紊乱，并且血管的结构和功能出现紊乱。糖尿病的原发症状是高血糖症，经常伴随有尿糖症状，即尿中有大量的葡萄糖，以及多尿，即排泄大量尿液。慢性或长期性糖尿病会出现其他的症状。这些症状包括血管壁的退化。尽管许多不同的器官会受到这些血管变化的影响，但是神经、眼睛和肾脏似乎是最易受影响的。正是如此，长期性的糖尿病，即使用胰岛素治疗，也会引起失明。

一般认为糖尿病分为两型。I型糖尿病开始发生于青少年，易于发生酮症，在早期发展伴随更为严重的症状，在后期累及血管病变的可能性较大。对于这类型糖尿病的控制很困难，需要用外源性胰岛素。II型糖尿病是成人型糖尿病，有酮症耐受性，在生命的后期发展，病情比较轻，是逐步发病的。

1922年医学史上有了最重要的一个进展，即当时Banting和Best证实了胰岛素在糖尿病狗模型中的治疗作用。尽管如此，但是到今天为止，对于这种疾病基本的生物化学上的病因尚未清楚认识，糖尿病在健康保健上仍然是一个严重的问题。据信有20％的美国人受到不同类型糖尿病的折磨。引入有效的口服降糖药是治疗高血糖症的重要发展。口服降糖药一般用于治疗成人型糖尿病。

对II型糖尿病在动物模型中和在人体中作了葡萄糖代谢的观察后提出，性类固醇在高血糖血症表型表达方面起着一种不可忽视的作用。这些发现促进了关于雄激素和雌激素对血糖水平作用的研究。对正常或切除卵巢的雌性大鼠使用睾丸酮，结果发现有明显的胰岛素抗性，这与肌肉形态学改变有关，见Holmang，et al.，“美国生理学杂志”( Am.J.Physiol.)259，E555-560(1990)；Holmang.et al.，Am.J.Physiol.262，E851-855(1992)。在链脲霉素糖尿病大鼠中，植入睾丸酮可拮抗剩余胰岛素保持血糖控制的能力，见Le et al.，“内分泌学”( Endocrinology)， 116，2450-2455(1985)。相反，在阉割的患糖尿病KK小鼠中尿糖消失，而在这些小鼠中重新给以雄激素时尿糖再次出现，Nonaka，et al.， Jpn.J.Vet.Sci.( 日本兽医学杂志)， 50，1121-1123(1988)：Higuichi，et al.， Exp.Anim( 实验动物学)， 38，25-29(1989)。

雌激素给药的结果也支持这样的假设，即雄激素和雌激素之间的平衡对于高血糖症的发生非常重要。对糖尿病KK小鼠每天给药雌二醇可使血糖水平正常，消除尿糖，见Toshiro，et al.， Jpn.J.Vet.Sci，51，823-826(1989)。雌二醇也可以降低C57BL/6J-ob/ob小鼠的血糖水平，见Dubuc，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.( 实验生物医学)， 180，468-473(1985)，也降低C57BL/KsJ-db/db小鼠的血糖水平，见Garris， Anatomical Record( 解剖记录)，225，310-317(1989)。

在更年期妇女当中，绝经期前后开始出现烦躁、抑郁、紧张和易怒等症状，这与雌激素水平降低有关。雌激素补充疗法被推荐为这种症状的治疗方法(Malleson J.， Lancet，2：158，(1953)；Wilson et al.，“美国老年医学学会杂志”( J.Am.Geriatric Soc.)，11：347(1963)。雌激素在这种病情中的保护作用机制不清楚，但可能与雌激素对生原体胺如5·-羟色胺的作用有关(Aylward M.，“国际医学科学通讯系统”( Int.Res.Communicatons System Med.Sci.)，1：30(1973))。在这点上，绝经后妇女血液循环中的5-羟色胺降低(Gonzales G.，et al.， Maturitas 17：23-29(1993))，且5-羟色胺(以及几种其他的生原体胺)对性格抑郁具有公证的作用。

Phillips和Sherwin[“神经内分泌学”(Psychoneuroendocrinology)17：485-495(1992)]报导，在由外科手术而绝经的妇女中用雌激素，即时和延时的回归检验记分，比不用雌激素的类似女性的记分更多。这两种可能性的假设或许能解释这种作用。有证据证明部分雌激素激动剂(或抗雌激素剂)如他莫昔芬可与毒蕈碱受体互相作用(Ben-Baruch G.，et al.，“分子药理学”( Molec.Pharmacol.)，21：287-293(1982))，而已知毒蕈碱激动剂(M2)在许多记忆相关性行为中可产生积极效果，因而关系到阿尔茨海默氏病的临床治疗。另一种有意义的可能性是与神经激肽P物质有关，已知该物质具有亲神经和记忆促进作用(Thoenen H.，“神经学发展趋势”( Trends in Neuroscience)，14：165-170(1991)；Huston J.et.al.，“神经性生物行为评论”( Neurosei.Biobehav.Rev.)，13：171-180(1989))，因此，通过中枢神经(CNS)的神经介质受体中的作用或神经肽受体的作用，组织选择性雌激素激动剂/拮抗剂能够产生记忆和认识的增强作用。在男性中相对说最可能具有这种活性，但在临床应用前已对各种动物模型(即记忆混乱健忘等)作了试验。

更年期最常见的与中枢神经系统相关的问题或许是出现脸部红热。虽然这无疑是一种微血管作用而带来的躯体效果，但目前的证据强有力地指出这是中枢神经系统产生的作用(Lomax P.，et al.，“药物疗法”Pharmac.Ther.)57：347-358(1993))。因此，一种组织选择性雌激素激动剂/拮抗剂也许可得到理想的治疗效果，且对生殖组织没有不良的副作用。

强迫观念与行为疾病是一种少见的精神疾病，但是有1/6人口可能会发生此强迫症(“医学百科全书”(Encyclopedia of Medicine)，美国医学学会；“最新诊断学”( Current Diagnosis)，W.B.Saunders Company，1985)。其特征是具备两种症状中的一种或两种。第一种症状包括反复性、强迫性的沉思。病人可能认识此病但无感觉，并且不能克制这种思考。这些想法中最常见的是暴力、沾污、怀疑或性格疾病。通常，这种病人不认为这些想法是现实的真实反应。但有些病人承认他们的强迫性沉思是真实的，是患有精神妄想症。

第二种症状包括重复行为和仪式性行为，这种病人承认他不需要这些行为，但他无法克制去表现这些行为。易怒、计较、猜疑、和固执是这些行为的例子。这些行为的产生不是恒定的，但它使焦虑不安的心情波动起伏，并且这种不安的程度会反映出来。如果阻止病人产生这些行为，则病人会有强烈的恐慌或焦虑感。

病人有抑郁的表现时，通常对其发病历史的检查可看出，在其焦虑不安的心情出现之前会有这种强迫观念与行为的预兆，并且其抑郁感是由于这种强迫观念与行为的表现影响了他的生活。在严重情况下，病人会丧失能力，完全处于持续性的强迫沉思，使注意力分散或不自觉地做出一些不必需的强迫性仪表动作。

消耗性疾病包括那些摄入(通常是口服)物质的量超过正常范围，且常常是到有损健康程度的一类疾病。这类疾病的例子是饮食或食欲性疾病(肥胖、贪食、异食癖、食欲缺乏神经质、和精神性反纪)以及滥用或过量吸取的恶习(吸烟、尼古丁依赖、酒中毒、酗酒)。

已知慢性摄入尼古丁会起瘾，最终导致一种依赖性。吸烟已广泛流行于所有国家，尽管各种形式的烟草会带来一些不良作用是众所周知的。因此很明显，现在正在形成一种严重的吸烟嗜好(即使不是成瘾)。烟草给吸烟者带来愉快而舒适的感受，尽管吸烟者完全明白长期猛烈吸烟会有副作用。

吸烟是发达国家中可预防性疾病及早期死亡的最主要致病因素。平均来说，吸烟者比不吸烟者要早去世几年，并且患下述疾病的危险性增加，包括严重的心脏病、肺癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌和宫颈癌，消化性溃疡及髋部、腕和背椎骨折。吸烟者的嗅觉和味觉受损，面部皱纹增加。糖尿病患者吸烟，其蛋白尿的危险性增加。

即使在生命的晚期，戒烟也是有益的，例如减少患冠心病病人死亡或心肌梗塞的危险性、减少颈动脉粥样硬化的发展、和有利于慢性支气管炎的恢复。

吸烟者的小孩与不吸烟者的小孩相比，出生体重较低、更常见呼吸系统感染、肺功能较弱、和患慢性耳部感染的可能性较高，并且他们本身更易成为吸烟者。被动吸烟已表现出患宫颈癌、肺癌、和心脏病的危险性增加，并且促进了内皮损伤和血小板聚集。

当前，开展了强有力的戒烟运动。大家都知道戒烟会带来一些不愉快的症状，这包括易怒、烦躁、不安、注意力不集中、轻度头痛、失眠、震颤、饥饿感增强和体重增加，当然还有十分渴望吸烟。

酗酒和酒癖(即酒精中毒)是当今社会严重的公共健康问题。根据美国政府在八十年代中期所进行的调查，单就美国来说，估计有1千3百万成年人因过量饮酒而表现出酒癖症状，还有七百万没有表现出酒精中毒症状的滥饮酒者。酒癖和滥饮的消费是非常昂贵的，据估计在美国1991年它要消耗掉超过2000亿美元，并没有下降或平衡的趋势。因滥饮酒而带来的社会和心理损伤困扰着每个人，这些损伤，如儿童出生就带有严重酒精症状(FAS)、酒精相关的事故死亡、杀人、自杀的受害者等，这些损失都是巨大的。

人们普遍认为酒精中毒和滥饮酒的问题与国际上的经济、社会、医疗和心理上衰退或复苏有关，但是在防止或改善这些问题所带来的后果方面要达到成功，一直是一种难以实现的目标。直到最近，那种只是用道理规范的办法来纠正酗酒和滥饮的观点才有所改变，这包括认识到了酗酒和滥饮酒是造成生理性的心理失常的病因，并且对于它的治疗问题可以通过科学研究来解决。滥饮和酒癖产生的后果是不同的也是复杂的，对其形成病的过程尚未完全清楚。目前，对于酒问题的研究已成为科学上探索的一个主流。

本发明提供了抑制强迫性的和消耗性的观念与行为失常的方法。

多毛症(毛发过度生长)的特征是过量的毛发生长。在女性当中，多毛症是特指如男性一样的方式生长或分布过量毛发。临床上，女性多毛症表现为面部末梢毛发的生长(特别是上唇的上部)以及下颏、胸部、背部和下腹部(盾式分布)的毛发生长。这种毛发的生长经常是不易察觉的，并且会引起难为情和心理上的痛苦。多毛症通常发生于绝经期之后，但可以在青春期之后的任何时间发生。这种状况的病因与卵巢或肾上腺或二者过量产生雄激素有关。

可以有多种方式治疗女性多毛症。对这种现象的美容处理，包括剃毛、拔毛、和漂白。这些处理尽管能有效的改善患者的外表，但这些方法只是减轻症状，并且必须持续采用。糖皮质激素类固醇通常是有效的，但它有潜在的严重副作用如库欣综合症。口服避孕药是有效的，但是必须谨慎，因为在普通口服避孕药中所用的某些孕激素实际上由于其雄激素副作用而会导致多毛症。可拉咪替丁(Climetidine)和安体舒通(Spironolactone)对多毛症具有一定疗效，但是这些药物都有不良的副作用。显然，如果有更有效和更能接受的药物将是很有用的。

脱毛症(毛发脱落)在妇女中因不同原因而发生，包括女性型的脱毛症。女性型的脱毛症的特征是慢性和进行性毛发脱落，经常在超过30岁后开始，绝经期加重。毛发脱落通常局限于头皮中心，向外扩散。这种发毛脱落对患者来说是一种美容上的损伤，且常出现心理上的烦恼。这种现象的病因目前已经将其与雄激素的水平升高并由此引起雄激素过敏性毛囊联系起来。治疗这种状态的基本方法是自然的美容方法，如，发套，覆盖脱发区的发型设计等。药物安体舒通曾被用于治疗脱发，但有副作用。显然，对这种现象如果找到有效治疗的药物将很是有用的。

巨噬细胞在宿主防御系统中通过各种效应因子机制发挥着中心作用，这涉及相关的膜和分泌方面的因素(Gordon et.al.， Curr.Opin.Immunol.， 4.25，1992；Fuller， Brit.Med.J.， 48，65，1992)。吞噬作用、趋化作用和抗原显示都是膜相关性过程，涉及宿主存活所必需的免疫防御机制。巨噬细胞在抗微生物的防御过程、免疫监视、肿瘤细胞的破坏、以及敏感性红细胞的清除过程中所具有的重要性已有人和动物模型文献报导，其特征是巨噬细胞的免疫排除(Claassen et al.， J.Immunol Meth.， 134，153，1990)。巨噬细胞还通过分泌制菌和杀菌蛋白、促细胞分裂素和脂质介质以及氧和氮反应性中间体而参与宿主的防御系统。巨噬细胞的分泌能力是其功能的核心，因为这些细胞可分泌100多种不同介质，并且存在每一个器官当中(Nathan，J.Clin.Invest.， 79，319，1987)。

巨噬细胞功能的异常激活与自身免疫性疾病及慢性和急性炎性发病有关，而相应条件的巨噬细胞效应因子功能的抑制，与机会和非机会致病菌的再次感染有关，并导致发病率和死亡率增加。免疫危及状态的人包括烧伤病人、移植体、HIV病毒感染的患者、进行化疗的肿瘤病人和外科手术病人，最明显的是那些有高度感染危险的病人，如胸腹部疾病患者所观察到感染。

目前对这些病人的治疗方法包括使用静脉内注输由巨噬细胞衍生的促细胞分裂素，尤其是集落刺激因子G-CSF、GM-CSF和M-CSF(Nemunaitis，Transfusion 33：70，1993)。也使用补液和给予抗生素作为维持性治疗，不过在免疫危及状态病人中的一系列感染问题以及抗生素微生物的更致命性菌株的出现表明了这些方法的局限性。另外，机会致病菌对免疫妥协状态病人的感染包括肺孢子虫属菌和隐球菌感染仍然是严重的，不管使用哪种抗生素，结果还是会引起并发症。显然，能够选择性增强巨噬细胞效应因子功能以增强宿主防御能力的新的治疗药物在这些病人的临床处理方面将起到核心作用。

已有报导雌激素可增加选择巨噬细胞效应因子功能，包括Fc介导的吞噬作用、二级抗原表达、和IL-1分泌。这些发现联系到女性更倾向于抵抗各种感染(Ahmed et al.， Am.J.Path.， 121 531，1985)，由此提出了雌激素样化合物可以加强巨噬细胞效应因子功能因此对治疗宿主防御功能低下所引起的疾病(如膀胱感染)或创伤愈合功能低下有关的疾病是有益的。

“抑制”这一词的定义包括其普遍所接受的含义，即包括对一个患者的预防性治疗，以防止一种或几种疾病的发生；对这种疾病的症状保持监测；和/或治疗这种症状。因此，恰当地说本方法包括医学治疗和/或预防性治疗。

实施本发明的方法就是通过给需要治疗的每个患者使用有效量的式I化合物。

在共有的美国专利申请系列号08/369,954中描述了式I化合物可有效地治疗前列腺疾病、乳腺癌、骨质疏松症、子宫内膜异位症、心血管疾病和高胆固醇血症，该文献本发明引作参考文献。

术语C₁-C₃氯烷基和C₁-C₃氟烷基包括用氯或氟原子从一个原子至全部取代基进行取代到所需程度的甲基、乙基、丙基和异丙基。术语C₅-C₇环烷基包括环戊基、环己基和环庚基。

卤素是指氯、溴、碘和氟。芳基(Ar)包括用各自选自如上所定义的R⁴的1至3个取代基取代或不取代的苯基和萘基。DTT是指二硫苏糖醇。DMSO是指二甲亚砜。EDTA是指乙二胺四乙酸。

雌激素激动剂在本文定义为能够与哺乳动物组织中的雌激素受体位点结合，且能模拟一种或几种组织中的雌激作用的化学物质。

普通技术人员会认识到本发明所列举的某些取代基在化学上互相之间有可能不相容或与该化合物中的杂原子不相容，并且在选择本发明的化合物时能够避免这些不相容性。同样，在本领域普通化学技术人员认可的合成过程中，某些官能团可能需要保护基团。

本领域普通化学技术人员可以认识到本发明的某些化合物可以含有某些原子以形成特定的光学或几何构型体。所有这些异构体都包括在本发明当中；尤其是优选顺式构型的左旋异构体。同样，化学技术人员也可以由本发明的某些化合物制备各种药剂学上可接受的酯和盐。所有这些酯和盐都包括在本发明当中。

用于本发明方法中治疗这些疾病和状态的治疗剂可通过常用方法用惯用的有机或无机添加剂制备。这些添加剂例如，赋形剂(如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)；粘合剂(如纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)；崩解剂(如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或十二烷基硫酸钠)；调味剂(如柠檬酸、薄荷醇、甘油或橙粉)；防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯)；稳定剂(如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)；悬浮剂(如甲基纤维素、聚烯吡酮或硬脂酸铝)；分散剂(如羟丙基甲基纤维素)；稀释剂(如水)和基质蜡(如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。医药组合物中活性成份的含量可以是实现所需治疗效果的含量；例如，对口服和非肠道给药的单位剂量中含有约0.1毫克至50毫克。

对人体来说，活性成份的每天常用量是1至4次，单位剂量为0.1毫克至50毫克，不过上述剂量可因病人的年龄、体重和医疗状况以及给药的方式而适当变化。病人的优选剂量是0.25毫克至25毫克。优选一天给药一次。

用于本发明方法的化合物可以容易地通过下述的反应式而制备。

某些式I的化合物可方便地在反应惰性的溶剂中用一种贵金属催化剂氢化式(II)：的不饱和中间体而制得；压力和温度并非很严格，氢化一般在20～80磅/英寸2氢气压下于室温进行几小时而完成。

将氢化产物分离、纯化(如需要)，并且在反应惰性溶剂中使用酸性催化剂分解醚基，其温度根据所用酸性催化剂约为0℃～100℃。发现高温下的HBr、0℃至环境温度的BBr₃和AlCl₃对此反应有效。

产物，式I化合物用标准方法分离和纯化。

其中A为CH₂，且B、D和E为CH的式II中间体记载于美国专利3,274,213；药物化学杂志(J.Med.Chem.)10，78(1967)；药物化学杂志10，138(1967)；和药物化学杂志12，881(1969)，在此引入其公开内容作为参考。它们也可以由下述方法制备。

流程1表示式I化合物的制备，其中的e＝1，A＝CH₂，Z¹＝OCH₂CH₂，G＝环烷基胺，B＝CH。在升高温度下，在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，采用碳酸钾作为碱，用相应的N-氯乙胺对4-溴苯酚进行烷基化，制得化合物1-2，其中的D和E为CH。优选温度为100℃。D或E或两者均为N的化合物1-2的合成，是在相转移条件下，羟乙基环烷基胺在二溴代化合物(1-1)上发生亲核取代反应生成溴胺(1-2)而完成(“合成”(Synthesis)，77，573(1980))。接着在用正-丁基锂或镁金属进行金属卤化物交换后，溴胺(1-2)生成了相应的锂或镁反应物，该反应物在低温下、在氯化锶存在下，优选(无氯化锶反应照常进行)与6-甲氧基-1-四氢萘酮反应生成甲醇(衍生物)(1-3)或酸作用后为苯乙烯(1-4)。用溴化剂例如过溴化吡啶鎓溴化物处理甲醇(1-3)或苯乙烯(1-4)得到溴代苯乙烯(1-5)。芳基或杂芳基氯化锌或芳基或杂芳基溴酸与(1-5)的溴化物反应，反应在钯金属催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)的存在下进行，生成了二芳基苯乙烯(1-6)。[理论和应用化学(Pure & Applied Chem.) 63，419，(1991)和Bull.Chem.Soc.Jpn.(日本化学会公告) 61，3008-3010，(1988)]。为制备优选化合物，反应中使用取代的苯基氯化锌或取代的苯基溴酸。芳基氯化锌的制备是由相应的锂反应剂与无水氯化锌骤冷而得。芳基溴酸，在市场上不能获得，可由相应的芳基锂反应物与三烷基溴酸盐(优选为三甲基或三异丙基溴酸盐)骤冷处理，然后酸作用处理而制备，见Acta Chemica Scan， 47，221-230(1993)。不能购到的锂反应剂可由相应的溴化物或卤化物与正-丁基或叔-丁基锂进行卤素金属交换制得。或者，锂反应剂也可由杂原子协助锂化反应(lithiations)来制备，记载于“有机反应”，27卷，第一章中。在例如活性碳上的氢氧化钯存在下，对1-6进行催化氢化得到相应的二氢甲氧基中间体，接着用0℃的二氯甲烷中的三溴化硼或80-100℃的45％乙酸中的溴化氢溶液进行去甲基化，得到目标结构(1-7)的化合物。这些化合物是外消旋的，通过高压液相色谱用手性固定相的柱子，例如，Chiralcel OD柱，可以将其拆分为对映体。或者，将光学纯的盐(如1，1′-二萘基-2，2′-二基磷酸氢盐形成的非对映体盐)重结晶来完成光学拆分。

(1-7)化合物的顺式结构可以用碱处理成反式结构。

当D和/或E为氮，中间体(式II)和式I化合物可如流程1所示由相应的二卤吡啶或嘧啶来制备，实施例6详述了制备6-苯基-5-[6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)吡啶-3-基]-5，6，7，8-四氢萘-2-醇的方法。

其中e＝1，A＝CH₂，Z¹＝OCH₂CH₂，G＝吡咯烷基，D，E，B＝CH，Y＝Ph的式I化合物的甲基醚可以方便地如下制备：在贵金属催化剂存在下的惰性反应溶剂中，第一步对萘氧啶(Upjohn & Co.，700 Portage Road，Kalamazoo，MI49001)进行氢化。压力和温度的要求不严，在乙醇中室温和50磅/英寸²的压力下，反应很容易地进行约20小时。

第二步是将甲氧基分解，这可以在室温下用反应惰性溶剂中的酸性催化剂例如三溴化硼或者在80-100℃下用乙酸中的溴化氢很容易地完成。产物用常规方法分离，并且如有需要转化为酸性盐。在各流程图中，下列符号的含义如下：Ar：芳基Ph ：苯基PYR·HBrBr₂：过溴化溴化吡啶鎓。

流程1

B为氮的式I化合物由流程2和3的方法制备，记载于实施例3-5和10-12。

B＝N的式I化合物的合成如流程2所示。芳基酰氯(2-1)用伯胺处理，获得芳基仲酰胺(2-2)，接着用乙醚溶剂中的氢化铝锂还原为仲胺(2-3)。接着用芳酰氯进行酰化得叔酰胺(2-4)，在热的三氯氧化磷环化生成二氢异喹啉鎓盐(2-5)。用硼氢化钠还原生成烷氧四氢异喹啉，然后用二氯甲烷中的三溴化硼去甲基得到目标化合物。

流程2

其中B＝N的式I化合物的合成在流程3中也作了描述。仲胺(3-1)用苄氧基芳酰氯(3-2)酰化得到叔胺(3-3)，用热的三氯氧化磷环化生成二氢异喹啉盐(3-4)。用硼氢化钠还原(3-4)后，接着用盐酸水溶液脱苄基得到异喹啉(3-5)，它再用适合的官能化氯化物烷基化，并用三溴化硼去甲基获得目标化合物。

流程3

虽然式I化合物的游离碱形式可以用于本发明方法中，但是优选制备和使用一种药学可接受盐的形式。因此，本发明方法中使用的化合物形成药学可接受的酸和碱的加成盐，酸为各种无机酸，优选有机酸，并且包括药物化学中常用的生理可接受盐。这些盐也是本发明的一部分。用于形成此盐的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可使用由有机酸衍生的化合物，例如，脂肪族一元或二元羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷醇酸和羟基链烷醇二元酸，芳香酸，脂族和芳族的磺酸。因此这些药学可接受盐包括：乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、烯丙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟丁酸、丁炔-1，4-二醇酸盐、己炔-1，4-二醇酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苯果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对-溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐为柠檬酸盐。

药学可接受的酸加成盐一般是通过式I化合物与等摩尔或过量的酸反应制备。反应物通常在互溶剂例如乙醚或苯中合并。在一小时至10天内该盐一般从溶液中沉淀出来，并可以过滤分离或用常规方法除去溶剂。

与其母化合物相比，式I化合物的药学可接受盐一般有较好的溶解性能，因此易于制成液体或乳液形式的制剂。

一旦完成制备，式I化合物的游离碱或盐形式可用本发明的方法给药于待治患者。以下非限制性实施例用来说明本发明的方法。

在本发明方法中，式I化合物是连续给药，或一天1至4次。

此处的术语“有效量”指可以抑制此处所述病情症状的本发明方法的化合物量。根据本发明，化合物的给药具体剂量应根据具体的病例情况加以确定，例如，给药化合物、给药方式、病人状态及待治病理症状的严重程度。通常的日剂量包含无毒的剂量水平，为本发明一种化合物约0.25mg～约100mg/天。优选的日剂量为约1mg～约40mg/天。

本发明化合物可经由各种途径给药，包括口服、直肠、穿皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻腔内。这些化合物优选在给药前形成制剂，如何选择由临床医师决定。通常，式I化合物或其药学可接受盐与一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合以形成药物制剂。

这样的制剂中总的活性成份占制剂总量的0.1％至99.9％。“药学可接受”指载体、稀释剂、赋形剂、和/或盐必须与制剂的其它成份配伍，并对病人无害。

采用本领域的公知技术方法和公知的易获得的成分，可以制备含式I化合物的药学制剂。例如，式I化合物可以与一般赋形剂、稀释剂或载体一起配制并制成片剂、胶囊剂、悬浮剂、粉剂等等。适于此制剂的稀释剂、赋形剂和载体的例子包括下述填充剂和增量剂，例如淀粉、蔗糖、甘露醇和硅酸衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其它的纤维素衍生物、藻酸盐、凝胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂例如甘油；分解剂例如碳酸钙和碳酸氢钠，延迟溶解剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡酸和甘油单硬脂酸酯；吸收载体例如高岭土和皂土；润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙和镁，以及固体聚乙二醇。

该化合物可以做成方便口服的酏剂或溶液制剂，或制成适于非肠道给药(例如用于肌肉内、皮下或静脉内给药)的溶液剂。

另外，该化合物很适于制成缓释制剂等。这种制剂如此组成使之可以只释放活性成分或能在一段延续时间内在某一特定生理部位优选释放。可做成覆盖物、包容物和保护基质，例如可由聚合物或蜡制得。

式I化合物一般以方便制剂给药。以下的制剂实施例只用于说明而非意在限制本发明的范围。

在下述制剂中，“活性成份”指式I的一种化合物或其盐。

制剂1：明胶交囊

硬明胶囊制备如下：

成份量(mg/胶囊)

活性成份 0.25-100

淀粉，NF(国家药品集) 0-650

淀粉可流动粉 0-50

硅氧烷流体，350厘沲 0-15

使用这些成份制备的一种片剂制剂如下：

制剂2：片剂

成份量(mg/片)

活性成份 0.25-100

纤维素，微晶 200-650

二氧化硅，泡沫化 10-650

硬脂酸 5-15

将这些组分混合并压成片剂。

另外，每片含0.25-100mg活性成份的片剂制备如下：

制剂3：片剂

成份量(mg/片剂)

活性成份 0.25-100

淀粉 45

纤维素，微晶 35

聚乙烯吡咯烷酮 4

(10％水溶液)

羧甲基纤维素钠 4.5

硬脂酸镁 0.5

滑石粉 1

活性成份、淀粉和纤维素滤过编号45目美国筛(No.45 mesh U.S.sieve)并彻底混合。聚乙烯吡咯烷酮与所得粉末混合，然后滤过编号14目美国筛。如此所得的颗粒在50-60℃干燥并滤过编号18目美国筛。羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉滤过编号60目美国筛，然后加入颗粒中，混合后在压片机上压制成片剂。

每5毫升药剂含0.25-100mg活性成份的单位混悬剂如下制备：

制剂4：混悬剂

成份量(mg/5ml)

活性成份 0.25-100mg

羧甲基纤维素钠 50mg

糖浆 1.25mg

苯甲酸溶液 0.10ml

调味剂适量

着色剂适量

纯化水至5ml

将药剂滤过编号45目美国筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成滑性糊状物。在搅拌下加入用水稀释的苯甲酸、调味剂和着色剂。然后加入足量的水至所需体积。制备含有下述成份的气雾剂：

制剂5：气雾剂

成份量(％重量)

活性成份 0.25

乙醇 25.75

推进剂22(氯代二氟甲烷) 70

将活性成份与乙醇混合，将混合物加至一定比例的推进剂22中，冷却至30℃，并移至一个填充装置。然后将所需量加入一个不锈钢容器并用剩余推进剂稀释。然后将阀部件装入容器。

栓剂制备如下：

制剂6：栓剂

成份量(mg/栓)

活性成份 250

饱和脂肪酸甘油酯 2000

将活性成份滤过编号60目美国筛，并悬浮于使用最低的必须热预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入一个通常为2克容量的栓模中并进行冷却。

静脉内用的制剂制备如下：

制剂7：静脉内溶液

成份量

活性成份 20mg

等渗生理盐水 1,000ml

上述组分的溶液可以每分钟大约一毫升速率给病人静脉内注入。

抗雌激素剂是那些能够防止雌激素在雌激素依赖性靶组织上表现它的作用并继而拮抗各种雌激素依赖过程的化合物。尽管如此，大多数抗雌激素剂如他莫昔芬并不是纯的拮抗剂，因为它们表现出某些动情作用。下述的方法能使熟练技术人员确定本发明化合物的雌激素和抗雌激素作用。本文引用作为参考的美国专利4,859,585保护了两种可选择的总方案，通过该方法可以将一种物质按特征定性为雌激素激动剂和/或雌激素拮抗剂。测定雌激素和抗雌激素能力的方法子宫重量测定：给未成熟的雌性Sprague-Dawley(SD)大鼠(20天龄；40克体重；Charles River Wiga，Sulzfeld，F.R.G.)连续3天口服给药式I化合物以测试雌激素活性。对SD幼鼠除口服给药每一剂量的式I化合物外，还给于标准剂量的1mg/kg雌二醇以测定化合物的抗雌激素作用。将该化合物悬浮于0.25％琼脂中用于给药。在第4天时处死动物，切除子宫，清除掉子宫内的任何液体，在干燥条件下称重。由相应的每天剂量的式I化合物所产生的子宫重量增加(子宫向性作用)来评价雌激素的活性。在1mg/kg雌二醇存在下，由子宫重量的减轻(抗子宫向性作用)评价该化合物的抗雌激素作用。雌激素受体结合试验：测定雌性未成熟新西兰白兔(3个月龄)子宫组织细胞溶质中的雌激素受体(ER)。将子宫与周围脂肪组织分离，用冰冷的磷酸盐缓冲盐水漂洗，并立即转移至液氮中。将冷冻的子宫组织加入到加盖的在液氮中预冷过的特氟隆圆筒中，在钨碳化物球存在于微分解器(Braun，Melsungen，F.R.G)中震动(501{7.)至少30秒。将所得粉末与(1：4/W：V)单位的Tris缓冲液(0.01M Tris，0.001EDTA，pH7.5)混合，在一种Dounce均浆器中均浆，并于105,000g下离心1小时。倾出上清液(细胞溶质)，并将蛋白浓度调整至5mg蛋白/ml。根据Lowry等人的方法[8]测定蛋白浓度。将等份的细胞溶质用移液管移至塑料试管中，加入2.5×10^-9M[17β^-3H]雌二醇，和一定浓度范围的未标记雌二醇和式I的抗雌激素剂。按照Devleeschouwer等人的所述[10]于2℃下用葡聚糖活性炭方法测定抗雌激素剂与雌激素受体的相对结合亲和力。

所有步骤重复三次。相对结合亲和力定义为放射惰性的17β雌二醇的浓度与达到对该特定[17 & 3H]雌二醇结合产生50％抑制时所需的式I化合物的浓度比。取17/3-雌二醇(2.5×1^-7M)在最高浓度下结合的放射活性作为非特异性结合，并从所有数值中减去该数值。

美国专利5,461,064描述了对使用本发明化合物治疗皮肤和阴道萎缩进行评价的方法，并被引入本发明作为参考文献。皮肤萎缩

选择了3至20名健康状况良好的绝经后妇女。另外，对这些妇女的选择还要根据其表现出几种快速皮肤萎缩的征象而入选，如面部皱纹或鱼尾纹的快速增加；皮肤色素，即“老年斑”的快速变化；或其他快速皮肤老化的病症。对于参诊医生来说应当记住的是这些标准对病人具有高度主观性，并在选择病人时应当考虑到某些因素。还有，皮肤萎缩可以是其他因素的结果，如来自太阳的紫外线损伤，或其他环境损害，受到这些因素影响的病人应当排除之外。

该临床研究的第一个项目是定性和主观项目，即评价病人外表的改善。这种评价需要在开始取一个基准点，以便于与将来的变化进行比较。某些开始的基准点可以一些标准格式问题的形式，如病人如何评价自己的外表、病人的照片、或病人自我印象的心理概况。第二个项目是定量项目；这些项目包括测量羟脯氨酸的尿中分泌量、皮肤的含湿量、皮肤中的葡糖氨基聚糖、和皮肤弹性及韧性的改变。用于测定这些因素的方法参见“绝经”(TheMenopause)，Ed.R.J.Beard，University Press，Chapter7(1977)和“皮肤研究方法”(Methods in Skin Research)，Ed，Skerrow，D.and Skerrow C.J.，John Wiley & Sons Ltd.，Chp.22“皮脂的脂质分析”(Analysis of SebaceousLipids)，P.587-608(1985)，以及本文引用的其他文献(所有这些文献均在本发明引作参考文献)。另外也得到了这些定量因素最初的基准点。

因此，对所选择并开始进行评价的女性列入一种临床治疗方案，给她们口服20-100mg本发明化合物，可以是单剂量或分剂量服用。或者，这些病人列入另一种治疗方案让她们在最受萎缩影响的皮肤区域接受局部给药。这种局部治疗方案包括每天一次或两次将含5-50％(重量份)本发明一种活性化合物的合适剂型应用于受影响的区域。这两种方案都要连续进行2至12个月。在合适的时间间隔进行定性和定量的逐次评价。

阳性结果是病人外表所有定性指标的改善和/或定量参数的改善，例如，象征胶原蛋白转换和合成增加的羟脯氨酸尿中分泌量增加、皮肤的含湿量、葡糖氨基聚糖、韧性或弹性的增加。阴道萎缩

选择患有与绝经有关的阴道萎缩的3至20名妇女。这些妇女处于良好的健康状况。由于这种疾病的性质具有高度的特异反应性和主观性，因此在评价疗效时必然存在主观性。要让这些病人注意保持每天记录下述详细情况，即阴道瘙痒和脱屑的情况，以及性交时舒适程度。使这些妇女接受类似于上述关于皮肤萎缩的临床治疗方案。特别强调的是使用含有5-25％本发明活性化合物的阴道栓剂。

阳性结果是性交的舒适性改善和/或阴道瘙痒或脱屑的减少。

通过上述一种或两种试验观察到的阳性结果体现了本发明所述化合物的用途。

评价本发明化合物增加绝经后妇女的性欲是用美国专利5,439,931中所描述的方法。该文献被引入本发明作为参考文献。试验1

所用动物是切除卵巢或切除卵巢/切除肾上腺的Sprague-Dawley大鼠(Specific Pathogen Free-Anticimex，Stockholm)，体重为250-300克。将动物在室温24℃白昼光线转换(10小时黑暗)的室内饲养。食物和水(或盐水)可任意获得。给一组大鼠服用本发明的化合物，另一组作为对照组，将每个雌性鼠与2个笼养的有交配经历的雄性鼠放置在一起5分钟，观察其行为表现，其间出现了20次交配动作。记录下述测试指标：1、诱发雄性鼠脊柱前凸反应作为交配的次数比例-L/M；2、以三个等级测定脊柱前凸的强度；3、脊柱前凸的时间(以秒计)；4、雌性鼠接受的比例-交配次数除以有交配欲望但被拒绝的次数与交配次数之和，测定该雌性鼠对接受欲和其交配的雄性小鼠的乐意程度。

与对照组相比，上述4种观察中的任何一种阳性作用可以表示该化合物的活性。试验2

选择5至50名妇女进行临床研究。这些妇女是绝经后的女性，即在研究开始之前6至12个月之间已停止月经来潮，并且处于良好健康状况，而且这些女性自述已丧失性欲，尤其是在绝经期后更明显。由于这种症状具有特异反应性和主观性，该研究使用了无效对比剂对照组，即，将妇女分成两组，其中一组接受本发明的活性成份，另一组接受无效对比剂。实验组的妇女每天口服药物50-200mg。她们持续这种治疗3-12个月。在两组中准确记录妇女的性欲程度，在研究结束时比较这些结果。

上述试验中至少一种试验有阳性作用就可用来说明本发明化合物的活性。

本发明化合物抑制妇女生育的能力，按美国专利5,462,949中描述的方法测定，该文献中发明引用作为参考文献。试验1

选择5至50只体重为200-300克的年轻成熟而来进行交配过的雌性大鼠，将这些鼠分成等数量的组，其中一组作为对照组，其他的组作为实验组，每个实验组接受特定剂量的雷洛昔芬(raloxifene)。用玉米油将雷洛昔芬制成制剂以便每天以0.1ml的载体给药。在特定组中每天皮下(SC)给每只小鼠用特定量的载体中的雷洛昔芬。或者，通过口腔管饲法或肌肉内途径给药。对照组只接受载体。每天给药载体或雷洛昔芬与载体的结合物，持续给药15天。在治疗的第5天时，向每组中放入一只或两只成熟的体重至少250克的雄性鼠，使其共同生活直至第15天，此时将雄性鼠从小组中取出。然后使每组雄性鼠再生活7天，之后处死这些鼠，并检查存活或消溶的胎鼠的存在。

证明怀孕的动物数除以每组中的动物再乘以100即为怀孕百分比(PRP)。如果PRP是0至20％即可认为化合物是有效的。PRP为40％是边界活性，超过此数值为无效。试验2

选择5至50个年轻成熟未交配过的雌性大鼠，体重200-300克，将每只鼠分入具有相同雌鼠数目的组，并且配对有雄性大鼠。其中一组作为对照组，其他组作为实验组。每天对雌性鼠进行阴道涂片，直至发现精子和阴道塞，与阴道动情期的日期相一致，并将其定义为受孕的一天。

取出雄性鼠，并通过口腔管饲法、肌肉内途径或皮下注射给实验组的雌性鼠给药雷洛昔芬。每天给药，持续至怀孕的第12天，此时处死所有雌性鼠，并检查植入位置的存在。如果PRP(定义同上)是60％或更低则认为是该化合物的作用。

上述试验的至少一种试验有活性就表示了本发明化合物的应用效果。

本发明化合物在治疗肺源性高血压疾病中的有效性，按美国专利5,447,941中的叙述的方法来测定。该专利在本发明参考文献中引用。试验1

按照Farhat等人，J PET，261：686(1992)(本文引用作参考)中所制定的方法进行实验。处死4至30只大鼠。通过肝肺静脉灌注使肺放血。肺动脉插管，气管也一样插管以保持换气，肺动脉插管连接到灌注系统上，取下整个通气的肺，悬浮在灌注室中。用Statham压力换能器测定血管收缩药物对分离的灌注肺的灌注压的影响。测定在雌二醇存在下血栓素模拟药诱发的灌注压的增加(血管收缩)，并测定式I化合物对血栓素作用的阻断能力或雌二醇对血栓素效果的增强作用。

通过血栓素模拟药物刺激之后对肺动脉灌注压增加的降低来说明式I化合物的活性。试验2

给5至50只大鼠使用IV单剂量的野百合碱吡咯(3.5mg/kg)，通过病理组织学方法、支气管肺泡灌洗液中荧光结合的葡聚糖积累的方法(作为肺水肿的测定指标)、和用Standtham P23ID压力换能器测定动脉压方法(Reindel etal.， Tax and Applic Pharm.106：179-200(1990)，本文引用作参考)来评价其肺的疾病状况。给药式I的化合物并评价其对大鼠的作用。

式I化合物的活性解释为用式I化合物治疗后对动物支气管肺泡灌洗液中荧光结合的葡聚糖摄取量的降低，这表明肺水肿降低。从大鼠胸廓中取出肺脏，用改进的Karnovskys固定液灌注并用病理组织学方法进行处理。经治疗的大鼠动脉壁面增厚程度的降低证明了式I化合物的保护作用，即降低了肺动脉压。试验3

选择5至50名妇女用于临床研究。这些妇女患有肺源性高血压病。由于这些疾病的特异反应性和主观性，研究设置无效对比剂对照组，即，将病人分成两组，其中一组接受式I化合物作为活性成份的治疗，而另一组给予无效对比剂。测试组的妇女每天口服50-200mg。这种疗法持续3-12个月。准确记录两组中症状的数目和严重程度，并在研究结束时比较这些结果。这种结果在每组的成员之间比较，而且与研究开始之前每个病人主诉的症状的结果进行比较。

式I化合物的使用效果由上述至少一种试验中表现出的阳性作用来体现。

按照美国专利5,439,923(引入本发明参考文献)中所述的方法测试本发明化合物抑制痤疮或脂溢性皮炎的使用效果。试验1

选择2至20名病人，对每个病人进行临床评价，病人处于适宜的环境中，即，适宜的温度、湿度、光线等。在评价之前12个小时病人已经停止紧张的锻炼和食用香辣食品。对躯体有大量皮脂腺而受到脂溢性皮炎或痤疮影响的部位，如前额，用纱布垫擦洗干净以除去积累的皮脂。选出一块皮肤，成2.5×1.8cm的矩形。将一片大小为2.5×1.8的香烟纸或其他合适的吸收性材料置于皮肤测试区之前首先用醚进行脱脂以除去原有的脂质。用绷带将纸片固定于该处。15分钟之后换一块新鲜的纸片(测试片)。这一步除去了皮肤的原来的脂质以便测得真实的皮脂腺脂质产生速度。将测试片置于该区域3至6个小时，然后取下。再将测试片用醚提取以除去脂质，并挥发掉醚。称重残留下的脂质。该结果以每小时每10cm²的皮脂腺脂质的量表示。病人通过口服30-400mg/天活性成份或在局部应用含5-20％重量的活性成份的制剂，两种给药方式都要持续3至9周。在活性成份的给药过程中重复几次上述测试片方法以监视进展情况。此测试方法也可以在动物体上进行以证实其在动物中的用途。皮脂腺脂质产生速度的降低反映了活性成份的阳性作用。试验2

在2至20名病人之间进行这种临床实验，并通过直接观察皮肤和其上的皮损进行初步评价。进行评价的方法是选择一块1cm²的受影响的皮肤，并观察其皮损(粉刺、脂溢性皮炎损伤，等)的数量和类型。一般使用的区域是颈部、头皮或背部。然后让病人口服30-400mg/天的活性成份或每天局部应用含有5-20％重量的活性成份的制剂，两种给药方式都要连续3至9周。在给药期间检查所要评价的皮肤区域。必须注意的是要评价同一块区域，为了实现这一目的，可用一种持久性的对照基准在皮肤上标记一个或几个基准。在所监视的皮肤区域中皮损的数量和/或严重程度的减小反映了阳性结果。

用上述一种或两种试验观察到的阳性结果表现本发明所述化合物的用途。

按美国专利5,441,966(本文引用作为参考)中所述的方法测定本发明化合物治疗特纳综合征的用途。测试方法

选择5至30名女性用于临床研究。女性的年龄在12到18岁之间，并表现有特纳综合征的特征，但其他健康状况良好。该研究设置一个无效对比剂对照组，即，将女性病人分成两组，其中一组接受本发明活性成份的治疗，而另一组接受无效对比剂。实验组的女性每天口服药10-100mg活性成份。她们持续接受这种疗法3-12个月。准确记录两组中上述症状的数量和严重程度，并在研究的结束时比较这些结果。比较每组成员之间的结果，也将每个病人的结果症状与研究开始之前每个病人主诉的症状进行比较。

通过上述研究一种或几种症状所产生的阳性作用来说明本发明化合物的用途。

本文引用并作为参考的欧洲专利EP0659419A1提供了评价本发明化合物治疗乳腺疾病的方法。试验1

选择5至50名女性用于临床研究。该女性具有如本文所述的乳腺病史。由于这些疾病的主观性质，研究设置无效对比剂对照组，即将女性病人分成两组，其中一组接受本发明活性成份的治疗，而另一组接受无效对比剂。实验组的女性病人每天口服药20-200mg的药物。她们连续使用这种疗法3-12个月。准确记录两组病人乳腺疾病的状况，在研究结束时比较这些结果。不但比较每组成员之间的结果，还要将每个病人的结果与研究开始前每个病人的主诉症状进行比较。

将本发明化合物用于上述研究而对其一种或几种症状所表现出的阳性作用来说明本发明化合物的用途。试验2

选择3至20名患有男子女性型乳房或乳溢的男性病人。开始测定乳房的大小，并注意泌乳表现。对该病人每天通过口服以单剂量或分剂量形式给药30-100mg的本发明活性化合物。这种治疗持续3-12个月。在合适的时间间隙，再测定其乳房大小或注意观察乳溢的表现。

对该疾病或其症状的阳性作用说明了本发明化合物的用途。

测定本发明化合物降血糖活性的方法参见EP0635264A2，本文引用作为参考。

使用5至6个月龄的雄性、近亲繁殖存活的黄色肥胖糖尿病小鼠。该雄性、存活的黄色小鼠是肥胖的，高血糖、高胰岛素血症和抗胰岛素的小鼠。

每只带底座的塑料笼饲养6只小鼠可任意饮水和食用Purina FormulabChow5008(Purina Mills，St.Louis，MO)。动物房室温保持在23±2℃。动物房中光照0600至1800h。

试验混合饲料形式的不同剂量抗雌激素。在同一笼中饲养的6只小鼠上试验每个剂量的抗雌激素。将化合物混合到粉碎的咀嚼食物中，并再制成小丸。作为对照组的小鼠给以不含任何测试化合物的重新制备的饲料小丸。在试验刚开始前和之后的每周从尾静脉采集血样。用300 Alpkem Rapid PlowAralyzer型仪器(Clackamaus，OR)通过葡萄糖氧化酶方法测定血糖浓度。

葡萄糖血液浓度降至对照组水平以下表示抗雌激素剂有效治疗糖尿病和高血糖症的用途。

可以通过EP 0659413A2(本文引用作为参考)所述的方法评价本发明化合物对绝经后妇女中枢神经系统(CNS)疾病的作用。测试方法

选择5至50名女性病人用于临床研究。这些病人是绝经后的妇女，即在研究开始之前的6至12个月已经中断月经来潮，并处于良好的身体状况，且患有一种或多种上述的中枢神经系统疾病。由于这些疾病的特异反应性和主观性，研究设置对照组，即，将妇女分成两组，其中一组接受本发明的活性成份，而另一组接受无效对比剂。试验组的妇女患者每天口服50-100mg的药物。这种疗法连续进行3-12个月。准确记录两组中上述疾病的数目和严重程度，并在研究结束时比较这些结果。不但要比较每组成员之间的结果，还要将每个病人的结果症状与研究开始之前每个病人主诉的症状进行比较。

当将本发明化合物用于上述研究时所表现出的对一种或几种中枢神经系统症状/疾病的阳性作用说明了本发明化合物的用途。

本发明化合物对于强迫性和消耗性观念与行为疾病治疗作用的评价方法按EP 0659428A1所述方法进行，本文引用该文献作为参考。试验1

为了证实该化合物对体内酒精消耗的作用，所做的实验是测定对自由选择摄入酒精的金黄色仓鼠的作用。根据已往的报道，仓鼠与其他几种哺乳动物相比可以接受并且喜欢摄入大量的乙醇，所以选择仓鼠进行实验。Kulkosky和Cornell(Pharmacol.Biochem.& Behav.(药理生物化学及行为)11：439-44，1979)得出的结论，认为在摄取酒精和喜好酒精方面这两种动物的差异与它们酒精代谢的差异性有关。

用于本发明实验的动物是两只至六只雄性成熟金黄色仓鼠。将该动物保持在每天14小时的光照/黑暗循环环境下，并适应6周的时间。动物可以任意获取食物及水。

为了进行试验，将动物按如上所述饲养在一个单独的大笼中，并且带有四个250毫升的标定饮水瓶。该饮水瓶上装有一个不锈钢的直型吸嘴管以用来测定消耗至最接近5ml处时液体消耗量。饮水管流出的水流至2盎司的瓶，该瓶上装有一个玻璃管，它位于吸嘴管的下面。每三天测定一次仓鼠的液体消耗，以便有足够大的消耗体积以获得合理的准确测定。

6周的适应期之后，将动物称体重，并记录饮水情况。4个饮水瓶中的2个更换为15％的酒精溶液，并测定两周时间内的水和酒精水溶液的消耗量。在这种自由选择进食期间开始后的2至3天内，仓鼠即形成了明显的对酒精水溶液的偏好(与水相比)，并记录开始时的偏好率(酒精水溶液摄入量除以水摄入量)。

作为对照组，用一个不锈钢动物喂饲针每天给动物灌饲0.2毫升水两次。如同测定总的液体摄入量所示的饮水似乎对动物的饮料摄入行为没有任何影响。6天之后，对相同组的仓鼠以液体混合物的形式喂饲式I的化合物，时间为3至12周。在给本发明所述化合物的过程中其偏好率比开始的偏好率降低说明了式I化合物的活性。试验2

选择5至50名女性进行临床研究。该女性为绝经后妇女，即在研究开始之前的6至12个月已中断月经来潮，并且处于良好的一般健康状况，她们患有强迫性或消耗性观念与行为疾病。由于这些疾病的特异反应性和主观性，研究设置了无效对比剂对照组，即将妇女分成两组，其中一组接受雷洛昔芬活性成份，而另一组接受无效对比剂。试验组的妇女每天口服50-200mg的药物。这种疗法持续3-12个月。

准确记录两组中的症状数目和严重程度，并在研究结束时比较这些结果。不但比较每组成员之间的结果，还要将每个病人的结果症状与研究开始前每个病人主诉的症状进行比较。

当将式I化合物用上述的测试而表现出对其一个或几个疾病/症状的阳性作用即说明了式I化合物的用途。

EP0659414A2(本文引用作为参考)描述了评价本发明化合物抑制多毛症和脱发的方法。多毛症

选择3至20个患有多毛症的妇女。对这些病人多毛症的范围和严重程度开始进行评分。按照参考文献“Methods of Skin Research”(皮肤研究方法)，John Wiley and Sons，PP308-318(1985)(该文献本文引用作为参考)中所述的方法进行临床评价。对该病人通过口服以单剂或分剂量形式每天给药10-400mg的本发明活性化合物。或者，它们在受影响的区域每天使用10％(活性成份的重量比)的乳膏或洗液一次或两次。病人连续进行这种治疗方案6个月。在合适的时间间隔，通过上述的一种方法再次评价。脱发

选择3至20个患有女性型脱发的妇女。对这些病人在开始即进行脱发范围和严重程度的评分。按照本文引用作为参考的文献“皮肤研究方法”，John Wiley and Sons，PP308-318(1985)Habif，T，“Chnical Dermatologg”C.V.Mosby Co.，Chapter23，PP493-504(1985)中所述的方法进行临床评价。对这些评述特别有帮助的是“毛发拔落”方法和对毛发生长初期与毛发生长终期之比的测定。该病人每天以单剂量形式或分剂量形式口服给药10-400mg的本发明活性化合物。或者，病人每天向受影响的区域使用5-10％(本发明化合物的重量比)的乳膏、洗液或香波1次至2次。连续这种治疗方案6个月。在合适的时间间隔，通过上述参考文献中所述的一种方法再次进行评价。毛发生长初期与毛发生长终期之比的增加或受影响的脱发区域末端毛发数量的增加都表示为一种阳性结果。

当将本发明化合物用于上述研究而对一种或几种症状表现出阳性作用时即说明了本发明化合物的用途。

对表示本发明化合物增加巨噬细胞功能的测定方法的描述参见EP0659425A，本文引用作为参考。试验1

对Friedma et al.， J.Clin.Invest.， 75，162-167(1985)中所述的方法进行某些改进后实现该方法。对5至100个小鼠每天口服给药剂量范围为1～10mg/kg的式I化合物。给药之后，采集巨噬细胞，并使用根据Ragsdale，J.Immunol.Meth.， 123：259(1989)制备的荧光结合的酵母颗粒对免疫(Fc介导的)和非免疫吞噬作用改变进行定量测定。对于免疫介导的吞噬作用测定，将荧光结合的酵母与鼠血清预先孵育以促进调理作用。分别用482和520nm处的激发和发射波长测定荧光发射的增加来定量测定巨噬细胞对荧光素摄取量的增加。将这种方法用于体外或体内的巨噬细胞培养，并定量计算荧光单位的变化。

与对照组相比荧光单位的增加表示了I化合物的活性。试验2

按照Zuckeman et al.， Cell Immunol， 103：207，(1986)；J.Immunol.，140：978(1988)(本文引用作为参考)中的方法进行试验。在体内初级腹膜巨噬细胞上和体外用鼠巨噬细胞系P388D1对诱导二级抗原和之后促进抗原显现的能力进行测定。在5至100个鼠之间给药特定剂量的式I化合物，采集巨噬细胞，并用带有抗D单位型二级抗原的抗体的探针进行检测。用合适的二级抗体通过血流细胞计数测定增加的二极抗原表达。体外研究通过血流血细胞计数评价该化合物在增加二级抗原的基础水平和γ干扰素诱导的二级抗原表达方面的作用。二级抗原表达的增加反映了巨噬细胞激活的增加。试验3

用Seow等人， J.Immunol Meth， 98，113(1987)(本文引用作为参考)中所建立的方法进行实验。利用测定2-脱氧葡糖摄入量的检测方法评价巨噬细胞效应因子功能的增加。将体外和体内的巨噬细胞以每孔10⁵个细胞的量置于96孔培养板中，并在0.78uCi/ml的3H-脱氧葡萄糖存在下在磷酸盐缓冲盐水中孵育，并将式I的化合物置于培养板的孔中。细胞外葡萄糖量的减少反映了这种不可代谢葡萄糖类似物的摄取，并从而提供了一种测定由式I化合物引起的巨噬细胞激活状态的独立检测方法。该化合物对脱氧葡萄糖摄取量的增加表明了该化合物增加巨噬细胞激活状态的能力。试验4

用Zuckerman， Circ Shock， 29，279(1989)(本文引用作为参考)中建立的方法来阐明式I化合物保护鼠脓毒症和内毒素致死率模型的能力。在5至100只小鼠之间于脓毒症激发之前口服给药1-10mg/kg剂量的式I化合物1周。在能达到LD100的条件下用一种浓缩的IV内毒素注射液进行激发(200μg的脂多糖)。用外源性糖皮脂激素如地塞米松20mg/kg作为一种增加存活率的阳性对照。还要用盲肠结扎和穿刺形成的脓毒症模型测定式I化合物的作用。不管是否使用抗生素，脓素症都通过革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物在48小时内而导致LD100。与对照组相比，存活动物数目或存活时间的增加都说明了该化合物的活性。试验5

使用商业可获得的对鼠TNF特异性的TNF ELISAS，通过血清检测来体内定量测定式I化合物增加细胞激动素如TNF的分泌量的能力。在注射致死性或亚致死性剂量的脂多糖(分别为200和1μg)之前，给5至100只小鼠口服给药1-10mg/kg剂量的式I化合物，用药1周。在脂多糖(LPS)注射后1小时时，将小鼠取血，并测定基础的和LPS诱导的血清TNF的量。常规地，在LPS注射前观察到TNF水平低于10pg/ml，而在LPS给药之后达到5-20ng/ml的水平。测定该化合物调节基础水平或诱导水平的TNF的能力。在化合物治疗中表现出的基础TNF增加而未触发大规模系统TNF的释放，说明了该化合物促细胞激动素分泌的能力。最后，通过ELISA体内和体外测定体外暴露于1-5μm该化合物而由腹膜巨噬细胞释放的TNF，来测试由式I化合物导致的细胞激动素增加的程度。试验6

选择5至50个妇女用于临床研究。这些妇女是处于免疫抑制状态的。由于这些疾病的特异反应性和主观性，研究设置无效对比剂对照组，即，将妇女患者分成两组，其中一组接受式I化合物作为活性成份的治疗，而另一组接受对比剂。试验组的妇女每天给药50-200mg的药物。她们连续接受这种治疗3-12个月。准确记录两组中症状的数目和严重程度，并在研究结束时比较这些研究结果。不但要比较每组成员之间，还要将每个病人的结果症状与研究开始前每个病人主诉的症状进行比较。

式I化合物在上述的至少一种试验中表现出的阳性作用说明了I化合物增加巨噬细胞功能的用途。这些化合物可用于抗感染和促进创伤愈合。

Claims

1、通式I的化合物、或其光学或几何异构体、或其非毒性药理学上可接受的酸加成盐、N-氧化物、酯或季铵盐在制备用于抑制对通过雌激素、抗雌激素剂或雌激素激动剂的抑制敏感或部分敏感的病理症状的药物中的应用，其中所述症状选自：子宫癌、偏头痛、失禁、高血糖症、黑素瘤、阳萎、炎症性肠病、性欲低下、免疫系统疾病、肺动脉高血压、脂溢性皮炎、特纳综合症、脱发和强迫观念与行为疾病，所用的化合物的通式如下：

其中G是：

或

且R⁴是H、OH、F或Cl；B和E独立地选自CH和N。

2、根据权利要求1的应用，其中式I化合物是选自下列的化合物：

顺式-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚；

(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚；

顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚；

顺式-1-[6′-吡咯烷子基乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘；

1-(4′-吡咯烷子基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；

3、如权利要求1的应用，其中所说的病理症状是高血糖症。

4、如权利要求1的应用，其中所说的病理症状是性欲低下。

5、如权利要求1的应用，其中所说的病理症状是免疫系统疾病。

6、如权利要求1的应用，其中所说的病理症状是肺动脉高血压疾病。

7、如权利要求1的应用，其中所说的病理症状是脂溢性皮炎。

8、如权利要求1的应用，其中所说的病理症状是特纳综合症。

9、如权利要求1的应用，其中所说的病理症状是脱发。

10、如权利要求1的应用，其中所说的病理症状是强迫观念与行为疾病。