CN1045438C - 4h咔唑酮曼尼希碱及其合成和应用 - Google Patents
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Abstract
本项发明涉及1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑合成方法和应用。该曼尼希碱的胺基部份可以是吗啡啉或取代吗啡啉基，它与芳香胺进行胺交换反应就得到带芳香胺片段的4H咔唑酮曼尼希碱，这种曼尼希碱是有效的5-HT3受体拮抗剂。
Description
本发明涉及4H咔唑酮的一类新衍生物，用通式1表示该类新化合物。
式1中，R1,R2,R3,R4表示C1～C3的正烷基或异烷基或氢原子。
通式1的化学结构特点是在羰基α碳位置上发生了仲胺甲基化，故可以归类于曼尼希碱。通式1的反合成分析，揭示其合成因子应该是通式为2的化合物，结构式6的化合物和通式7的化合物。
结构式6的反合成分析揭示其合成因子是1,3-环己二酮，苯肼和CH3Z类烷基化试剂。(通式中，Z是卤素或硫酸根类型的离子基团)，通式7中，Y表示电负性比碳大的杂原子，最易得的是甲醛或多聚甲醛。
本发明用最易得到的1,3-环己二酮，苯肼，硫酸二甲酯为原料，合成式6的化合物，再从式6的化合物，通式2化合物和多聚甲醛反应得到通式1的化合物。
按本发明方法制备的4H咔唑酮曼尼希碱中，代表性的化合物是式4,1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑和式5,1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-[(2′,6′-二甲基-吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑。
关于曼尼希反应的综述性评论书刊已经很多，重要的有Hellmann,H.,Opitz,G.,＂α-Aminoalkylierung＂,Verlag Chemie,Weinheim,Ger.(1960)；Maurilio Tramontini,＂Advances in theChemistry of Mannich Bases＂；Synthesis,1973,703～775。前人的工作揭示曼尼希反应机理随反应物和反应条件有明显的差异，在寻求最佳反应条件时，必须对反应条件作深入的基础性研究。
当1,1,2,2,3,3-六氢-9-甲基-4-氧代咔唑，甲醛和吗啡啉在乙醇中反应时，根据速度方程式1：
表1曼尼希反应的动力学测定结果，T=78±0.5℃,pH=10.0
| kr×107 | [C]mol/L | [M]mol/L | [F]mol/L |
| 15 | 0.005 | 0.01 | 0.01 |
| 25 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 59 | 0.02 | 0.01 | 0.01 |
| 85 | 0.025 | 0.01 | 0.01 |
| 14 | 0.01 | 0.01 | 0.002 |
| 24 | 0.01 | 0.01 | 0.005 |
| 25 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 24 | 0.01 | 0.01 | 0.015 |
| 15 | 0.01 | 0.005 | 0.01 |
| 25 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 40 | 0.01 | 0.015 | 0.01 |
| 42 | 0.01 | 0.025 | 0.01 |
表1数据表明甲醛和吗啡啉在三元反应体系中，先发生生成中间体反应。当甲醛浓度低于吗啡啉浓度一半时，中间体浓度受甲醛浓度控制，显然，中间体是由二分子的吗啡啉和一分子的甲醛在反应中先生成了加合反应物，该中间体立即与反应体系中的4H咔唑酮反应，反应过程可示于图式1。
图式1：碱性介质中的反应机理
图式1揭示反应可以在不加酸的醇类质子性介质中进行，反应的三元物可以是一起加入或者先加入甲醛和吗啡啉，而且甲醛的浓度至少要达到吗啡啉浓度的一半。
本发明涉及的曼尼希反应，在酸性介质中也能得到50～70％的产率，4H咔唑酮，甲醛，吗啡啉和酸同时加入到反应体系中，产物的产率较高，原因是在酸性介质中，这时的反应中间体不再是N，N′-亚甲基双吗啡啉，而是N-羟甲基胺和随后的亚胺正离子才是反应的第一，第二中间体，反应历程示于图式2：
图式2：加酸条件下的反应机理
图式2揭示反应的第一中间体，即N-羟甲基吗啡啉在酸性条件下，除了生成亚胺正离子外，还有可能分解成吗啡啉盐，实际上在整个反应体系中是处于动态平衡中，在反应体系中同时存在有4H咔唑酮，就能及时消耗亚胺正离子，这就减少了生成吗啡啉盐的份额，图式2也显示吗啡啉盐的用量要大于理论计算用量，4H咔唑酮与吗啡啉盐的摩尔比为1∶1.5～2.5是适宜的。
焦油状高聚物的形成，既增加了曼尼希反应产物的纯化难度，也降低了反应的产率，尤其是在环酮的曼尼希反应中，这种情况特别突出，原因是环酮，仲胺和甲醛反应得到的曼尼希碱的热稳定性差，容易脱去胺基，生成亚甲基环己酮，亚甲基环己酮在室温下就聚合成低聚物。本发明方法合成的1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑，在熔点165～166℃时不发生分解，本发明的曼尼希反应可以在乙醇或乙酸中进行，反应温度为室温至100℃,4H咔唑酮，多聚甲醛或甲醛和吗啡啉的摩尔比1∶1～10∶1～5，产率达到60～70％，粗产品中仅含少量焦油，重结晶一次就得到熔距仅差1℃的纯品。
通式1的化合物是有用的反应中间体，式1中的虚线部份表示在有机合成中的反应活化中心，式1中，-CH2-C的两端联结电负性不等的二个基团，化学环境的差异使这个碳碳单键容易断裂，当体系中存在另一个酸性组份HX时，诱发生成酮交换的新曼尼希碱，其次，通式1中的羰基电荷并没有分散到吗啡啉片段，仍然是一个可以发生烯醇化的羰基，在还原剂的作用下，羰基被还原成羟基，生成4-羟基衍生物，是通式1化合物在有机合成上的第二个用途，最后CH2-N的断裂，在有机合成上可以实现热诱导的Michael加成，次甲基的C-烷基化，C-氢化和C-胺基化，合成出众多的新结构有机化合物，从化学反应形式上看，C-胺基化是一个新的胺替代了原来的吗啡啉片段，新替代的胺不仅局限于脂肪族胺，可以是苯胺或其它芳香性的环胺。
1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-[(2′-甲基咪唑基-1-)甲基]-4-氧代咔唑是5-HT3受体拮抗剂，它的盐酸盐二水化合物式8，在临床上对由化学疗法和放射疗法引起的恶心、呕吐有疗效，化合物8的药品名为盐酸恩丹西酮。
1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑或1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-[(2′,6′-二甲基吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑和2-甲基咪唑及酸在醇类溶剂中回流30小时，就得到化合物8的前驱物式3，这一反应具有通用性，有三种实施方案，A)游离的咔唑酮曼尼希碱，游离的2-甲基咪唑溶解于醇中，加入盐酸调节pH至8；B)游离的咔唑酮曼尼希碱先被盐酸调节至pH6，再加入醇及2-甲基咪唑；C)2-甲基咪唑先做成盐酸盐，再加入到咔唑酮曼尼希碱的醇溶液中，无论选择何种实施方案，均不影响化合物3的产率。
上述胺交换反应是个平衡反应，为迫使平衡反应偏向于生成化合物3的方向，2-甲基咪唑又是易得的原料，在使用过量于理论用量的5至10倍时能达到70～90％的产率。
上述胺交换反应可以在乙醇或丙醇的回流温度下进行，也可以在乙二醇二甲醚，二甲基甲酰胺中进行，使用高沸点溶剂，可以使胺交换反应在100～130℃下进行。
用本专利方法，高产率地合成了一类新型结构的4H咔唑酮曼尼希碱，该碱的化学结构由红外，氢核磁共振谱，质谱和元素分析结果而被证实，这类新化合物的特征性红外吸收峰是1640(-C=C-)，1635(C=O),760cm(苯环二取代)；氢核磁共振谱的特征是：G5,C6,G7,C8的四个质子中由于C5质子受C4上氧原子影响，其化学位移值移至8.2～8.3PPm，吗啡啉的质子峰分为二组多重峰，它们的化学位移值相差0.70～0.75PPm；在质谱图上，除了出现分子离子峰外，通常有[M++1]峰，[M+-胺甲基]峰是基峰。
以本专利方法制备的4H咔唑酮曼尼希碱为原料，它的吗啡啉片段容易被芳胺置换，由于吗啡啉的毒性(LD50,1g/kg)比低级脂肪胺小(LD50,100mg/kg)，闪点也比较高，对皮肤的刺激性和对设备的腐蚀作用都比低级脂肪胺弱，所以，本专利涉及的胺交换法制备恩丹西酮具有产率高、纯度好和生产安全性高的特点。
说明书附图是按本发明实例7反应动力学测定而得的反应产物表观速度和反应物浓度关系图，其测试条件：pH,10.0,T,25±0.1℃。□,4H咔唑酮(多聚甲醛和吗啡啉浓度均保持0.01mol/L)；△，吗啡啉(4H咔唑酮和多聚甲醛浓度均保持0.01mol/L)；○，多聚甲醛(4H咔唑酮和吗啡啉浓度均保持0.01mol/L)。
实施例
一般性步骤：测熔点温度计已经校正，红外光谱用ShimadzuIR 440型红外光谱仪测定，质谱用HP 5989A型质谱仪测定，氢NMR谱用Bruker AM 330型核磁共振仪测定，TMS作内标和CDCl3或DMSO-d6作溶剂。
实例1．1,3-环己二酮的合成
将96g氢氧化钠溶于300ml水中，加入220g2ml间苯二酚，使其溶解后并冷却，置1立升高压釜中，再加入20g活性镍，密闭高压釜，升温80℃，进行氢化反应，至反应物吸收氢没有明显变化时，解除釜内压力，打开釜盖，取出釜内反应物，并滤去活性镍，以浓盐酸调节pH值1～2，置冰盐水中冷却，过滤，得212g标题化合物，mp.104～106.5℃。
实例2．环己酮-3-苯腙的合成
实例2-1
将33.4g(0.3mol)1,3-环己二酮溶于300ml水中，在搅拌下，将32.4g(0.3mol)苯肼溶于200ml水中，滴加入上述溶液中，在滴加过程中逐渐有固体析出，滴加完毕，继续搅拌30分钟，过滤，用水洗，烘干，得18.2g标题化合物，mp.176～178℃。
实例2-2
将33.6g(0.3mol)1,3-环己二酮溶于热400ml的10％醋酸溶液中，搅拌下将43.5g(0.3mol)盐酸苯肼分批加入上述溶液，置50℃水浴中，搅拌反应2小时，有固体析出，冷却，过滤，固体用无水乙醇冲洗，烘干，得55.2g标题化合物，mp.188～190℃。
实例3．1,1,2,2,3,3-六氢-4-氧代咔唑的合成
实例3-1
于1000ml三颈瓶中依次加入20.2g(0.1mol)1,3-环己酮-3-苯腙，再加入265ml的40％硫酸，搅拌，溶液呈棕色，反应液在沸水浴中搅拌2小时，停止，反应液倒入1000ml水中，粘状物弃之，即有固体析出，静止，过滤，固体物用水洗至中性，烘干，得11.2g标题化合物，mp.210～214℃，用无水乙醇重结晶，得精制品，mp.220～222℃。
实例3-2
于500ml三颈瓶中依次加入20.2g(0.1mol)1,3-环己二酮-3-苯腙，27.58g(0.2mol)无水ZnCl2,200ml乙酸乙酯，搅拌回流18小时，冷却，并除去氯化锌，蒸出乙酸乙酯，固体干燥后用无水乙醇重结晶，得6.7g标题化合物晶体，mp.221～222℃。
实例4．1,1,2,2,3,3-六氢-9-甲基-4-氧代咔唑的合成
在500ml锥形瓶中，依次加入18.6g(0.1mol)1,1,2,2,3,3-六氢-4-氧代咔唑，11.2g(0.2mol)氢氧化钾和140ml丙酮，搅拌混和均匀，搅拌下滴加24g(0.25mol)硫酸二甲酯，回流反应20小时，停止反应，将反应物倒入800ml水中，有固体析出，静止，滤出，用水洗至中性，烘干，得18g(89.6％)标题化合物，mp.194～196℃，用丙酮-水重结晶，精制品mp.198～199℃。
实例5．在酸性介质中1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑的合成
实例5-1
在装有搅拌器，回流冷凝管的250ml三颈瓶中，加入3.0g(0.015mol)1,1,2,2,3,3-六氢-9-甲基-4-氧代咔唑，1.35g(0.045mol)多聚甲醛，2.61g(0.03mol)吗啡啉和20ml乙酸，搅拌，加热回流10小时，冷却，加入50ml 1N盐酸，搅拌，滤去不溶物，水相用3×10ml苯提取，苯层合并，用水洗涤，苯层用无水Na2SO4干燥，蒸去苯，残留物重0.18g，是回收的4H咔唑酮，水相合并后，用固体NaOH碱化，析出固体，碱化反应为放热反应，冷却后抽滤，滤并用水洗，经乙酸乙酯重结晶一次，得到3.71g标题化合物，产率88.3％,mp.165.5～166.5℃，元素分析C18H22N2O2,MW,298.37；实验值(计算值％)：C,71.94(72.46),H,7.53(7.43),N,9.28(9.38)；IR:υmax1640,1620,1580,1480,760cm-1,MS:M+/Z 299(M++1),298(M+),211(M+-吗啡啉基)，198(M+-吗啡啉基-N-次甲基)，100(吗啡啉基-N-次甲基)；HNMR:σH(CDCl3),8.26～8.23(H,m,ArH),7.30-7.26(3H,m,ArH),3.78～3.70(4H,m,CH2OCH2),3.68(3H,S,NCH3),3.06～2.20(11H,m,-CH2CH2CH-,N[CH2]3-)ppm。
实例5-2
2.0g(0.01mol)4H咔唑酮，1.2g(0.04mol)多聚甲醛，2.61g(0.03mol)吗啡啉溶于50ml乙醇中，加入2ml 6N盐酸(0.012mol)加热回流30小时，减压蒸去溶剂，残余物加入到50ml 1N盐酸中，搅拌3小时，滤去不溶物，并用1N盐酸洗涤不溶物，水相经苯提取后，从苯层中回收到0.2g4H咔唑酮，用固体NaOH碱化水相至pH11，析出固体产物，粗产物经乙酸乙酯重结晶后得到2.11g标题化合物，产率78.6％，产物的熔点与光谱数据与实例5-1报道相同。
实例5-3
2.0g(0.01mol)4H咔唑酮，1.2g(0.04mol)多聚甲醛，0.9g(0.01mol)吗啡啉溶于50ml乙醇中，加入2ml 6N盐酸(0.012mol)加热回流30小时，用实例5-2的后处理方法后，回收0.65g4H咔唑酮，得到0.67g标题化合物，产率33.2％。
实例5-4
2.0g(0.01mol)4H咔唑酮，1.2g(0.04mol)多聚甲醛，2.47g(0.02mol)吗啡啉盐酸盐，2ml 6N(0.012mol)盐酸溶于50ml乙醇的混合物，加热回流25小时后，用实例5-2的方法处理后，回收到0.18g4H咔唑酮和2.06g标题化合物，产率75.96％。
实例5-5
1.2g(0.04mol)多聚甲醛，2.47g(0.02mol)吗啡啉盐酸盐和2ml6N(0.012mol)盐酸溶于50ml乙醇中，加热回流3小时后，冷却至室温，一次性加入2.0g(0.01mol)4H咔唑酮，再加热回流25小时后，用实例5-2的方法作后处理后，回收到0.4g4H咔唑酮和1.55g标题化合物，产率65.2％。
实例6．在碱性介质中合成1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉基-N)甲基]-4-氧代咔唑
实例6-1
2.0g(0.01mol)4H咔唑酮，1.2g(0.04mol)多聚甲醛，2.61g(0.03mol)吗啡啉溶于70ml乙醇中，加热回流48小时，减压蒸去溶剂，残余物加入到100ml 1N盐酸中，搅拌3小时，滤出不溶物，并用1N盐酸洗涤不溶物，酸性水相经苯提取后，从苯层中回收到0.4g4H咔唑酮，用固体NaOH碱化水相到pH11，析出固体产物，粗产物经活性炭脱色和乙酸乙酯重结晶后，得到0.47g标题化合物，产率19.6％，产物的光谱数据与实例5-1所示数据相同。
实例6-2
1.2g(0.04mol)多聚甲醛和2.62g(0.03mol)吗啡啉溶于70ml正丙醇中，加热回流5小时，冷却到室温，一次性加入2.0g(0.01mol)4H咔唑酮，加热回流48小时，随后按实例6-1方法作反应后处理，回收到0.4g4H咔唑酮和得到0.41g标题化合物，产率17.2％。
实例6-3
2.0g(0.01mol)4H咔唑酮，0.3g(0.001mol)多聚甲醛，2.61g(0.03mol)吗啡啉溶于70ml乙醇中，加热回流48小时后，随后按实例6-1方法作反应后处理，回收到0.6g4H咔唑酮，得到0.23g标题化合物，产率11.0％。
实例7．反应动力学测定
按表1所示的试剂浓度和条件配制100ml反应混合物，装有反应混合物的容量瓶置于恒温槽中，反应20小时后，用Varian 5000型正相HPLC仪测定产物含量，再换算成每小时的产物生成速度kr，结果于说明书附图和表1。
实例8．1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3[(2′,6′-二甲基吗啡啉基-N)甲基]-4-氧代咔唑的合成
在装有搅拌器、回流冷凝管的250ml三颈瓶中，加入3.0g(0.015mol)1,1,2,2,3,3-六氢-9-甲基-4-氧代咔唑，1.35g(0.045mol)多聚甲醛，3.45g(0.03mol)2,6-二甲基吗啡啉和20ml乙酸搅拌加热至回流，回流10小时，冷却，加入50ml 1N盐酸，搅拌，滤去不溶物，水相用3×10ml苯提取，苯层合并，用水洗涤，苯层用无水Na2SO4干燥，蒸去苯，残留物重0.5g，这是回收到的4H咔唑酮，水相合并后，用固体NaOH碱化，析出固体，碱化反应为放热反应，冷却后过滤，滤饼用水洗，经乙酸乙酯重结晶一次，得到1.68g标题化合物，产率41.3％,mp.170～171℃。元素分析：C20H26N2O2,MW,326.42；实验值(计算值％)：C73.44(73.59),H7.99(8.03),N8.64(8.58)；IR:υmax 1645,1620,1600,760cm-1；MS:M+/Z 327(M++1),326(M+),211(M+-二甲基吗啡啉基)，198(M+-二甲基吗啡啉-N-次甲基)，128(二甲基吗啡啉-N-次甲基)；HNMR:σH(CDCl3)8.30～8.26(1H,m,ArH),7.31～7.26(3H,m,ArH),3.80～3.74(3H,m,CH2OCH2),3.68(3H,S,NCH3),3.10～2.22(10H,m,-CH2CH2CH2-,-[CH2]2NCH-),1.80～1.75(6H,d,2CH3)ppm。
实例9．1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑和2-甲基咪唑的胺交换
实例9-1
在250ml三口瓶中，加入3g(0.01mol)1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑，用3N盐酸调节至pH6，然后，加入40ml正丙醇及5g(0.06mol)2-甲基咪唑，搅拌至反应物溶解，在95℃下加热35小时，冷却，滤出固体，在甲醇中脱色和重结晶，得到2.62g白色粉末，mp.227～228℃，产率85.9％，元素分析C18H19N3O,MW,293.35；实验值(计算值)％:C 73.45(73.70),H6.54(6.53),N 14.01(14.32)；IR:υmax 3050,2920,2850,1630,1620,1580,1480,1280,1200,760cm-1；MS:M+/Z 293(M+),211,198,183,149,144,55；HNMR:σH(CDCl3)8.23～8.26(1H,m,ArH),7.33～7.31(3H,m,ArH),6.95～6.91(2H,dd,CH=CH),4.69～4.62,4.14～4.07(2H,dd,dd,-CH2-),3.68(3H,S,NCH3),2.46(3H,S,C-CH3),3.02～2.82,2.25～2.04,1.94～1.80(5H,m,CH2CH2CH)ppm.
实例9-2
实例步骤类似于实例9-1，不同之处仅在于加料次序，游离的咔唑曼尼希碱和2-甲基咪唑先溶解于正丙醇中，再用3N盐酸调节反应混合物至pH 6，在95℃下加热35小时后，按实例9-1方法纯化产物，胺交换产率达81.3％。
实例9-3
在250ml三口瓶中，加入7.1g(0.06mol)2-甲基咪唑盐酸盐，3.0g(0.01mol)1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑和40ml正丙醇，用3N盐酸调节反应混合物至pH6，在95℃下加热35小时，随后按实例9-1方法作后处理，得到2.35g标题化合物，产率77.01％。
Claims (5)
1．通式1的一类4H咔唑酮曼尼希碱，在通式1中的R1,R2,R3,R4表示C1～C3的正烷基或异烷基或氢原子：
2．根据权利要求1所述一类4H咔唑酮曼尼希碱，该化合物是式4,1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-
氧代咔唑和式5,1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-[(2′,6′-二甲基吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑。
3．根据权利要求1所述通式1的4H咔唑酮曼尼希碱的制备方法，该方法包括使结构式6,1,1,2,2,3,3-六氢-9-甲基-4-氧代咔唑，多聚甲醛和通式2化合物缩合而成，通式2中R1,R2,R3,R4表示C1～C3的正烷基或异烷基或氢原子：
4．根据权利要求3所述方法，其反应条件是：反应在乙醇或乙酸中进行，反应温度为室温至100℃,4H咔唑酮，多聚甲醛或甲醛和吗啡啉或取代吗啡啉的摩尔比为1∶1～10∶1～5。
5．根据权利要求1所述一类4H咔唑酮曼尼希碱是在制备结构式3化合物中应用；
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1994
- 1994-12-29 CN CN94114310A patent/CN1045438C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
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