CN1045437C - 恩丹西酮及其生理盐的合成 - Google Patents

Abstract

本项发明涉及制备化学结构式(Ⅰ)化合物及其相应的游离碱(Ⅱ)的方法。

化合物(Ⅰ)的化学名是1，1，2，2，3-五氢-9-甲基-3-[(2′-甲基-咪唑基-1-)甲基]-4-氧代咔唑盐酸盐二水化合物，简称盐酸恩丹西酮，是有效的5-HT₃受体拮抗剂，临床上对由顺铂，非顺铂化学疗法和放化疗法引起的恶心呕吐具有强疗效。

Description

恩丹西酮及其生理盐的合成

本发明涉及医药用的一种有机碱及其生理盐的二水化合物的制备，该有机碱的化学结构用式〔Ⅱ〕表示：

化学名为1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-〔(2′-甲基咪唑基-1-)甲基〕-4-氧代咔唑，该碱的盐酸盐二水化合物的结构式表示於式[Ⅰ]，简称盐酸恩丹西酮。

本发明制备的该有机碱及其合格的生理盐二水化合物作为选择性5-羟基色胺(5-HT₃)受体的拮抗剂是强有效的。现在称为5-HT₃受体包括5-HT₃,5-HT₃M′，或5-HT₃‘M-式’受体，过去对这类受体已有详细的描述，例如在下列若干论文中：Fozard,et.al.,Eur.J.Pharmacol.,1979,59,195-210；Irelard,Straughan,Typers,Brit.J.Pharmacol.,1982,75,16；Humphrey,Neuropharm1984,23,1503-1570；Richardson et.al.,Nature 1985,316,126-131；Bradlay et.al.,Neuropharm 1986,25,563-576，已发现许多化合物是5-HT₃受体的有效拮抗剂，它们通常是氮杂双环衍生物，苯甲酸衍生物或咪唑衍生物，在下列专利中揭示了这些化合物的结构式；它们是美国专利：2100259,2125398,2131420,2132189,2145416,2152049,2153821,和2169292。欧洲专利：111608,116255,158265,191562,210840,214772,219103,221702,226267,227215,230718,235878,242973,225545,220011,275669。澳大利亚专利：8767121。德国公开专利：3740352。日本公开特许：昭61-212521，昭62-77380，昭62-77381。中国专利申请号：85105643。

本项研究旨在发明批量生产恩丹西酮及其合格的生理盐的新方法，提供有实用价值和经济效益的生产工艺。

按照本专利提供制备式[Ⅰ]化合物的方法(A)，由式[Ⅱ]化合物或其含量大於30％的混合物被选择性地吸附在弱酸性离子交换树脂或硅胶上，而后采用盐酸在固-液界面上进行成盐反应，或由式[Ⅱ]化合物或其含量大於30％的混合物连续地加入到水-乙醇溶剂中，同时连续地通入氯化氢气体，由此连续地获得式[Ⅰ]的化合物。

按照本专利提供制备式[Ⅱ]化合物的方法(B)，在含水型混合溶剂中，通式为[Ⅲ]化合物在Lewis酸催化下迅速解离成可能结构式为

[Ⅵ]的不稳定中间体和通式为[Ⅴ]的杂环胺，式[Ⅴ]中：R1,R2,R3,R4表示C_1-3的正烷基或异烷基或氢原子。中间体(Ⅵ)接着与2-甲基咪唑1,4加成，产生的中间过渡态[Ⅶ]，其首先生成化学结构式[Ⅷ]化合物，

式[Ⅷ]化合物的C₃,C₄间的双键处于顺式位置，因此立即又转化成能量上较稳定的反式位置，即为[Ⅷ]的酮式结构物，该酮式结构即是式[Ⅱ]化合物。

按照本专利提供的制备通式[Ⅲ]化合物的方法(C)，由咔唑-4-酮[Ⅳ]，和多聚甲醛及通式[Ⅴ]化合物的缩合反应，为加快反应，反应中应用了如AgNO₃,Cu₂X₂(X=Cl,Br,I),Cu(OAC)₂,Al₂O₃等固体Lewis酸催化剂或它们的混合型复合催化剂或盐酸等无机酸，实施该制备方法时，可以是三种组分同时加入，也可以先不加入4H咔唑酮[Ⅳ]，让多聚甲醛和通式[Ⅴ]胺类化合物先发生醛胺缩合反应，生成醛胺克分子比为1∶2的缩合物[Ⅸ],[Ⅸ]化合物同样在酸性条件下与4H咔唑酮[Ⅳ]反应，生成通式[Ⅲ]化合物。

按照本专利制备的恩丹西酮的中间体是：1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-〔(吗啡啉基-N)-甲基〕-4-氧代咔唑[Ⅲ]，该咔唑酮曼尼希碱的化学结构由¹HNMR,¹³CNMR,IR,MS，和元素分析结果确认。-CH₂CH₂CH-化学位移在1.80-3.00ppm,9位N-CH₃的特征吸收单峰化学位移在3.68ppm,3位的次甲基桥氢在¹HNMR谱上发现二个双峰，在谱图上还出现吗啡啉基的特征性谱图，在质谱图上，除出现预见的分子离子峰(M⁺/Z)外，还有

基峰。在IR谱图上，除羰基1640cm^-1峰，还有1580,1480cm^-1的苯环峰。

本专利涉及到经过新颖中间体化合物合成恩丹西酮及其合格生理盐的方法，具有原料易得，反应条件温和，操作简便，产物易于提纯等优点。

下面实例中，测定熔点的温度计已校正，红外光谱、核磁共振谱和质谱分别用Simadzu IR-440型红外仪，Bruker AM300型核磁共振仪，HP 5989A型质谱仪测定。

实例A：制备1,1,2,2,3-五氢-9-甲基3-〔(2′-甲基咪唑基-1)-甲基〕-4-氧代咔唑盐酸盐二水化合物[Ⅰ]和一水化合物

实例A1

由5g(0.017mol)实例B制备的化合物[Ⅱ]粗品，和50ml乙酸乙酯混合加热，使成小颗粒的悬浮液，趁热加入装有薄层层析硅胶柱中，柱直径5cm，柱长15cm，通入少量N₂气压力，先用300ml乙酸乙酯洗脱，收集之洗脱液蒸去溶剂，残留100mg黄色粘液，薄板层析检测为前沿杂质，继而用200ml乙酸乙酯洗脱，收集液浓缩，残留物为白色固体，检测为实例C制备的化合物[Ⅲ]，即回收的1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-[(吗啡啉基-N-)甲基]-4-氧代咔唑原料0.8g，然后用1NHCl溶液洗脱，继而用1000ml水洗脱，水溶液合并浓缩，冷却，结晶，抽滤，结晶物在红外灯下干燥，得4.75g标题化合物[Ⅰ]产率90.54％，mp.176-178℃，分析样品用水重结晶一次，并在具有P₂O₅干燥剂的干燥器中真空干燥，得到一水化物，元素分析：C₁₈H₁₉N₃O.HCl.H₂O,MW,347.83，实测值(计算值)％：C,62.44(62.16),H,6.12(6.38),N,12.12(12.08),Cl,10.46(10.19)；IR:υ_max 3200-3400(OH),1630(C=C),1620(C=O),1580,1480,760cm¹；MS: 55

[H₂CCHC≡0]^{+ 1}HNMR:σ_1H(DMSO-d₆),1.90-2.25,2.96-3.25(5H,m,-CH₂CH₂CH-),2.65(2H,S,C-CH₃),3.74(3H,S,N-CH₃),4.23-4.31,4.63-4.69(2H,dd-dd,-CH₂),7.55-7.69(2H,d,d,CH=CH),7.19-7.29,7.50-7.55(3H,m,ArH),7.97-8.05(1H,m,ArH)ppm；¹³CNMR:σ_13c(DMSO-d₆),191.18,152.83,144.44,137.41,124.05,122.65,122.26,122.20,122.01,117.71,110.60,110.26,46.87,45.36,29.76,26.20,20.64,10.42 ppm。

实例A2．

由5g(0.017mol)实例B制备的化合物[Ⅱ]粗品悬浮于40ml乙醇中，加入30g氢型阳离子交换树脂，搅拌半小时，滤去树脂，并用乙醇洗涤，抽干树脂，放入烧杯中，加入40ml,0.1N HCl，搅拌1-2小时，滤出酸液，树脂中再加入新鲜40ml 0.1N HCl，如此反复操作多次，合并滤出的酸液，浓缩，冷却，结晶，滤出，干燥，得4.5g标题化合物[Ⅰ]，产率72.05％,mp.176-178℃，放入具有P₂O₅的干燥器中，真空干燥，得一水化合物，元素分析：C₁₈H₁₉N₃O·HCl·H₂O,MW.347.83，实测值(计算值)％；C,62.46(62.16),H,6.24(6.12),N,12.04(12.07),Cl,10.41(10.19)；IR,MS,¹HNMR,¹³CNMR光谱与实例A1所得产物相同。

实例A3：

把实例B制备的化合物[Ⅱ]粗品，用甲醇重结晶2次，干燥后，取0.25g(0.085mmol)溶于5ml乙醇中，通入干燥的HCl气体，待pH3时，仃止通气，冷却，结晶，滤出固体用水重结晶，得220mg白色标题化合物[Ⅰ]，产率70.45％,mp.176-178℃,IR,¹HMR,¹³CNMR,MS光谱与实例A1产物相同。

实例B：制备1,1,2,2,3五氢-9-甲基-3-〔(2’-甲基咪唑基-1-)甲基〕-4-氧代咔唑[Ⅱ]

实例B1

把2.5g 2-甲基咪唑溶于20ml乙醇中，在水浴中冷却，加入等当量的浓H₂SO₄，搅拌，除去水浴，加入2.98g(10mmol)实例C制备的化合物[Ⅲ]，在90℃温度下，搅拌5小时，蒸去大部分乙醇，冷却，加入100ml水，析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得2.5g标题化合物，mp.220-223℃，含量85％，分析样品：用甲醇重结晶，干燥，得2.2g白色粉末，mp.227-228℃，产率75.1％，元素分析：C₁₈H₁₉N₃O,MW.293.35，实测值(计算值)％：C,73.45(73.70),H,6.54(6.53),N,14.01(14.32)；IR,MS测定结果与实例A1相同；¹HNMR:,σ_1H(CDCl₃),1.84-1.94,2.04-2.25,2.82-3.02(5H,m,-CH₂CH₂CH-),2.46(3H,S,C-CH₃),3.68(3H,S,NCH₃),4.07-4.14,4.62-4.69(2H,dd-dd,-CH₂-),6.91-6.95(2H,dd,CH=CH),7.31-7.33(3H,m,ArH),8.22-8.26(1H,m,ArH)ppm。

实例B2

在250ml三口瓶中，加入3g(0.01mol)实例c制备的1,1,2,2,3-五氢-9甲基-3-〔(吗啡啉基-N)-甲基〕-4-氧代咔唑[Ⅲ]，用3N HCl调节至pH 6，然后，加入40ml正丙醇及5g(0.06mol)2-甲基咪唑，搅拌至反应混合物溶解，再95℃下加热35小时，冷却，滤出固体，在甲醇中脱色和重结晶，得到2.62g白色粉末，mp.227-228℃，产率85.9％，元素分析：C₁₈H₁₉N₃O,MW.293.35,实验值(计算值)％:C,73.45(73.72),H,6.54(6.58),N,14.01(14.32)；IR:ν_max 3050,2920,2850,1630,1620,1580,1480,1280,1200,760cm¹；MS:M⁺/Z 293(M⁺),211,198,183,149,144,55；¹HNMR:σ_1H(CDCl₃)8.23-8.26(1H,m,ArH),7.33-7.31(3H,m,ArH),6.96-6.91(2H,dd,CH=CH),4.69-4.62,4.14-4.07(2H,dd,dd,-CH-),3.68(3H,S,NCH₃),2.46(3H,S,C-CH₃),3.02-2.82,2.25-2.04,1.94-1.80(5H,m,-CH₂CH₂CH-)ppm.

实例B3

实验步骤类似于实例B2，不同之处仅在于加料次序，游离的咔唑酮曼尼希碱和2-甲基咪唑先溶于正丙醇中，用再3N盐酸调节反应物至pH6，在95℃下加热35小时后，按实例B2方法纯化产物，胺交换得率81.3％。

实例B4

在250ml三口瓶中加入7.1g(0.06mol)2-甲基咪唑盐酸盐，3g(0.01mol)1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-〔(吗啡啉基-N-)甲基〕-4-氧代咔唑[Ⅲ]和40ml正丙醇，用3N盐酸调节反应混合物至pH6，在95℃下加热35小时，随后按实例B2方法作后处理，得到2.35g标题化合物，产率77.01％。

实例C制备1,1,2,2,3-五氢-9-甲基-3-〔(吗啡啉基-N)-甲基〕-4-氧代咔唑[Ⅲ]

2.0g(10mmol)化合物[Ⅳ],1.2g(40mmol)多聚甲醛，1.74g(20mol)吗啡啉溶于20ml乙酸中，搅拌，加热70℃下反应5小时，冷却，加入50ml 1NHCl，搅拌，滤出不溶物，水相用苯提取3*3ml，苯层合并，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去苯，残留物0.2g，是回收的[Ⅳ]；水相与洗涤水合并，用固体NaOH碱化，析出固体，冷却，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得2.2g标题化合物[Ⅲ]，产率81.21％，分析样品：用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体，mp.165.5-166.5℃，元素分析：C₁₈H₂₂N₂O,MW.298.37，实测值(计算值)％:C,71.94(72.46),H,7.53(7.43),N,9.28(9.38)；IR:ν_max 1640,1620,1580,1480,760cm¹；MS:M⁺/Z,299(M⁺+1),298(M⁺),

¹HNMR:σ_1H(CDCl₃),8.23(1H,m,ArH),7.26-7.30(3H,m,ArH),3.70-3.78(4H,m,CH₂OCH₂),3.86(3H,S,N-CH₃),2.20-3.06(11H,m,CH₂NCH₂,CH₂CH₂CH,-CH₂-)ppm。

Claims (3)

1、化学式(Ⅰ)化合物的制备方法：

(A)、由式〔Ⅱ〕化合物

或其含量大于30％的混合物被选择性吸附在弱酸性离子交换树脂或硅胶上，而后采用盐酸在固-液界面上进行成盐反应。

2、根据权利要求1所述的方法，其中式〔Ⅱ〕化合物按下述方法制备：

(B)、用通式〔Ⅲ〕化合物和2-甲基咪唑进行胺交换反应，

式〔Ⅲ〕中R1,R2,R3,R4表示C_1～3的正烷基或异烷基或氢原子。

3、根据权利要求2所述的制备方法，其中通式〔Ⅲ〕化合物按下述方法制备：

(C)、用化学结构式〔Ⅳ〕化合物，多聚甲醛和通式〔Ⅴ〕化合物的催化缩合反应，反应中应用了AgNO₃,Cu₂X₂(X=Cl,Br,I)，Cu(OAC)₂,Al₂O₃固体Lewis酸催化剂或它们的混合型复合催化剂或无机酸，通式〔Ⅴ〕中，R1,R2,R3,R4表示C_1～3的正烷基或异烷基或氢原子。