CN101928226B - N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种通式(I)表示的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物及其制备方法,其具有抗心肌缺血及抗缺氧生物活性,其中,R代表3-(二乙基氨基)丙酰基、3-吗啉丙酰基或四氢-2H-吡喃-4-甲酰基。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗心血管疾病及抗缺氧的药物及其制备方法。
背景技术
以硝酸甘油为代表的硝酸酯类药物在治疗心血管疾病中起着重要作用。此类药物主要以扩张冠脉血管,增加心肌营养性血流量和减少心肌耗氧量而发挥心血管效应,临床上主要用于急慢性心绞痛的治疗。硝酸酯类药物治疗心血管疾病的机理与其提供一氧化氮有关。研究发现NO兼有第二信使和神经递质的作用,因此它是一种新的细胞间信息交换的重要载体,在治疗心血管系统疾病而言,NO通过松弛血管平滑肌而调节血管扩张力并调节局部组织血流分布。该药物除能扩张冠脉外,尚具有不依赖于血管动力学改变的直接法保护缺血心肌的作用,并能对抗多种实验性心律失常,能明显对抗心肌缺血再灌注损伤,通过NO途径升高血浆及血小板内的环鸟苷酸浓度,发挥环鸟苷酸第二信使的作用,抑制肌浆网对钙离子的释放,降低血浆及血小板中的钙离子浓度,对ADP引起的血小板聚集具有明显的抑制作用,在治疗冠状动脉糊状硬化方面有广泛的应用。但是由于以硝酸甘油为代表的硝酸酯类药物的生物半衰期相对较短,长期应用不良反应多,限制了该类药物的应用。本发明的研究者在中国专利申请第99119659.7号中公开了一种N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯化合物,其作用温和,半衰期长,治疗效果良好,说明此类化合物在治疗心血管疾病领域具有广阔的应用前景。但是,该化合物也具有长期储存稳定性差等缺陷。
发明内容
针对现有技术的上述问题,本发明提供一组N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物,其具有比现有技术更好的治疗效果和稳定性。
为实现上述目的,一方面,本发明提供一种通式(I)表示的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物或其药物可接受的盐,及其水合物或溶剂化物,
其中,R代表3-(二乙基氨基)丙酰基、3-吗啉丙酰基或四氢-2H-吡喃-4-甲酰基。
另一方面,本发明提供如通式(I)表示的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物或其药物可接受的盐,及其水合物或溶剂化物作为有效成分的抗心肌缺血及抗缺氧的药物。
再一方面,本发明提供如通式(I)表示的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物或其药物可接受的盐,及其水合物或溶剂化物在制备抗心肌缺血及抗缺氧的药物中的应用。
此外,本发明提供2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-(二乙基氨基)丙酸酯的制备方法,其包括如下步骤:
A.在约-10~-20℃下在发烟HNO3中滴加乙酸酐,乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比为1∶0.5~5,形成硝酸乙酸酐混合体系;其后在0~-20℃滴加浓度为0.5~3.6mol/L 2-胺基乙醇的乙酸乙酯溶液,2-胺基乙醇与发烟硝酸的摩尔比为1∶1~1∶25,混合物在0~-20℃搅拌0.5~2小时,其后加入正己烷,过滤得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸盐白色固体;
B.在-10~10℃,向含有3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸,2-胺基乙基硝酸酯和N,N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐),各反应物的摩尔比为1∶1∶1∶1,二氯甲烷溶液浓度为0.04~1mol/L;该混合物在-10~10搅拌10~120分钟并加入1~8当量的三乙胺,混合物升温至室温并搅拌过夜,将混合物倾入10%HCl中,将形成的固体物质过滤得到2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯;
C.室温下向总浓度为0.01~0.5mol/L 2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等当量的3-溴代丙酰氯,其中二氯甲烷/THF=1∶1~10∶1;将混合物冷却到0~-30℃,滴加浓度为1~16mol/L吡啶的二氯甲烷溶液,混合物在0~-30℃保温0.5~4小时,然后升温至室温放置1~24小时,混合物减压浓缩,粗产物用硅胶柱层析纯化,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1∶4,获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯;
D.在0~-30℃下,向浓度为0.1~2.5mol/L 2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入0.5~7.5当量的二乙胺,将混合物升温至室温并搅拌3~24小时,将混合物过滤,浓缩,残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-(二 乙基氨基)丙酸酯。
如上所述的2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-(二乙基氨基)丙酸酯的制备方法,优选包括如下步骤:
A.在约-20℃下在发烟HNO3中滴加乙酸酐,乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比为1∶0.5~1∶5,形成硝酸乙酸酐混合体系;其后在-10~-20℃滴加浓度为1~1.5mol/L 2-胺基乙醇的乙酸乙酯溶液,2-胺基乙醇与发烟硝酸的摩尔比为1∶5~1∶10,混合物在-10~-20℃搅拌0.5~2小时,其后加入正己烷,过滤得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸盐白色固体;
B.在-5~5℃,向含有3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸,2-胺基乙基硝酸酯和N,N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC,各反应物的摩尔比为1∶1∶1∶1,二氯甲烷溶液浓度为0.1~0.5mol/L;该混合物在-5~5℃搅拌20~60分钟并加入3~5当量的三乙胺,混合物升温至室温并搅拌过夜,将混合物倾入10%HCl中,将形成的固体物质过滤得到2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯;
C.室温下向总浓度为0.05~0.2mol/L 2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等当量的3-溴代丙酰氯,其中二氯甲烷/THF=2∶1~3∶1;将混合物冷却到-20~-30℃,滴加浓度为1~5mol/L吡啶的二氯甲烷溶液,混合物在-20~-30℃保温1~3小时,然后升温至室温放置10~20小时,混合物减压浓缩,粗产物用硅胶柱层析纯化,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1∶4,获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯;
D.在-20~-30℃下,向浓度为0.1~1mol/L 2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入2~3当量的二乙胺,将混合物升温至室温并搅拌15~20小时,将混合物过滤,浓缩,残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-(二乙基氨基)丙酸酯。
如上所述的2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-(二乙基氨基)丙酸酯的制备方法,更优选包括如下步骤:
A.在约-10~-20℃下在发烟HNO3中滴加乙酸酐,乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比为1∶0.5~5,形成硝酸乙酸酐混合体系;其后在-20℃滴加浓度为1.2mol/L 2-胺基乙醇的乙酸乙酯溶液,2-胺基乙醇与发烟硝酸的摩尔比为1∶5,混合物在-20℃搅拌1小时,其后加入正己烷,过滤得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸盐白色固体;
B.在0℃,向含有3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸,2-胺基乙基硝酸酯和N,N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC,各反应物的摩尔比为1∶1∶1∶1,二氯甲烷溶液浓度为0.2mol/L;该混合物在0℃搅拌30分钟并加入4当量的三乙胺,混合物升温至室温并搅拌过夜,将混合物倾入10%HCl中,将形成的固体物质过滤得到2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯;
C.室温下向总浓度为0.07mol/L 2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等当量的3-溴代丙酰氯,其中二氯甲烷/THF=7∶3;将混合物冷却到-30℃,滴加浓度为4mol/L吡啶的二氯甲烷溶液,混合物在-30℃保温2小时,然后升温至室温放置18小时,混合物减压浓缩,粗产物用硅胶柱层析纯化,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1∶4,获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯;
D.在-30℃下,向浓度为0.5mol/L 2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入2.5当量的二乙胺,将混合物升温至室温并搅拌18小时,将混合物过滤,浓缩,残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-(二乙基氨基)丙酸酯。
2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯的制备方法,其包括如下步骤:在0~-30℃下,向溶有如上所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入4~40当量的吗啉,其中二氯甲烷/THF=1∶1~100∶1,该混合溶液总浓度为0.01~0.1mol/L;混合物升温至室温并搅拌3~24h,将混合物过滤,浓缩,残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯。
如上所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯的制备方法,优选包括如下步骤:在-20~-30℃下,向溶有如上所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入15~25当量的吗啉,其中二氯甲烷/THF=15∶1~25∶1,该混合溶液总浓度为0.05~0.07mol/L;混合物升温至室温并搅拌15~20h,将混合物过滤,浓缩,残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯。
如上所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯的制备方法,更优选包括如下步骤:在-30℃下,向溶有如上所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的二氯甲烷和 THF的混合溶液中加入20当量的吗啉,其中二氯甲烷/THF=20∶1,该混合溶液总浓度为0.06mol/L;混合物升温至室温并搅拌18h,将混合物过滤,浓缩,残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯。
2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯的制备方法,其包括如下步骤:在室温下,向浓度为0.5~10mol/L的如上所述的2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入0.4~5当量的四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯,将混合物冷却到0~-30℃,滴加溶于浓度为1~10mol/L的吡啶的二氯甲烷溶液,混合物在0~-30℃放置0.5~8小时,然后升至室温放置3~24小时,混合物减压浓缩,残余物在乙酸乙酯中重结晶获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯。
如上所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯的制备方法,优选包括如下步骤:在室温下,向浓度为2~4mol/L的如上所述的2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入1~2当量的四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯,将混合物冷却到-20~-30℃,滴加溶于浓度为1~5mol/L吡啶的二氯甲烷溶液,混合物在-20~-30℃放置1~4小时,然后升至室温放置15~20小时,混合物减压浓缩,残余物在乙酸乙酯中重结晶获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯。
如上所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯的制备方法,更优选包括如下步骤:在室温下,向浓度为2.8mol/L的如上所述的2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入1.3当量的四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯,将混合物冷却到-30℃,滴加溶于浓度为1.5mol/L的吡啶的二氯甲烷溶液,混合物在-30℃放置2小时,然后升至室温放置18小时,混合物减压浓缩,残余物在乙酸乙酯中重结晶获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯。
本发明的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物具有良好的治疗心血管疾病的生物活性,生物实验表明其抗缺氧效果比现有技术中阿魏酰胺硝酸酯类化合物高约5~30%;稳定性实验表明,本发明化合物具有较好的储存稳定性,因此,该化合物在治疗心血管疾病领域具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明的系列衍生物抗缺氧结果对照图。
具体实施方式
实施例1.2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧基)乙胺)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-(二乙基氨基)丙酸酯盐酸盐的合成
(1)2-胺基乙基硝酸酯硝酸盐的合成
在2L三颈圆底烧瓶中加入发烟HNO3(259g,4.1mol),在-20℃滴加乙酸酐(668g,6.6mol),共滴加1小时,其后在-20℃滴加2-胺基乙醇(50g,0.8mol)的650mL乙酸乙酯溶液。上述混合物在-20℃搅拌1小时,并加入900mL正己烷。将混合物过滤得到2-胺基乙基硝酸酯硝酸盐白色固体(105g,收率76%)。
(2)(2-(3-(4-羟基-3-甲氧基)苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的合成
在0℃、1小时内向含有3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸(168.2g,0.87mol),2-胺基乙基硝酸酯(153.6g,0.91mol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(105.6g,0.87mol)的4000mL二氯甲烷混合物中加入EDC(173.6g,0.91mol)。该混合物在0℃搅拌30分钟并加入三乙胺(360g,3.56mol)。混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物倾入10L,10%HCl中。将形成的固体物质过滤得到2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯浅黄色固体(150g,收率62%)。
(3)3-溴丙酰氯的合成
向安装回流冷凝管的500ml圆底烧瓶中加入3-溴丙酸(100g,0.66mol)和200mL硫化亚砜,加入DMF(1ml),混合物在78℃搅拌18小时。混合物用旋转蒸发仪减压浓缩,残余物在58℃减压蒸馏得到3-溴丙酰氯无色液体(77g,收率68.8%)。
(4)2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的合成
室温下向溶解有2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯(20g,0.07mol)的700mL二氯甲烷和300mL THF的溶液中加入3-溴代丙酰氯(13.2g,0.10mol)。将混合物冷却到-30℃。滴加溶有吡啶(6.2g,0.78mol)的200mL二氯甲烷溶液。混合物在-30℃保温2小时,然后升温至室温放置18h。混合物减压浓缩。粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1∶4)获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基胺基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯白色固体物质(13.0g,收率43.2%)。
(5)2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-(二乙基氨基)丙酸酯的合成
在-30℃下,向溶有2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯(40g,0.096mol)的200mL THF溶液中加入二乙胺(18g,0.25mol)。将混合物升温至室温并搅拌18小时。将混合物过滤,浓缩。残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧丙烯-1-基)苯基3-(二乙基氨基)丙酸酯浅黄色固体(30.6g,收率78%)。
(6)2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-(二乙基氨基)丙酸酯盐酸盐的合成
向溶有2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-(二乙基氨基)丙酸酯(15g,0.039mol)的300mL THF溶液中通入HCl(气体)1小时。混合物过滤,用THF洗涤,获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-(二乙基氨基)丙酸酯盐酸盐(样品1)白色固体(12.3g,收率75%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ10.84(s,1H),8.45(t,1H),7.42(d d,1H),7.35,7.19(s,2H),6.65(d d,1H),4.59(t,2H),3.81(s,3H),3.54(t,2H),3.35(t,2H),3.20(t,2H),3.1(q,4H),1.23(t,6H)。
实施例2
(1)2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯的合成
在-30℃下,向溶有2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯(9.8g,0.024mol)的400mL二氯甲烷和20mL THF的溶液中加入吗啉(4.9g,0.56mol)。混合物升温至室温并搅拌18h。将混合物过滤,浓缩。残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯粉色固体(9g,收率72%)。
(2)2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯盐酸盐的合成
向溶有2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯(8.9g,0.021mol)的400mL二氯甲烷和100mL THF溶液中通入HCl(气体)1小时。混合物过滤,用二氯甲烷,THF和乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯盐酸盐(样品2)白色固体(8.5g,收率82.3%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ11.2(s,1H),8.41(t,1H),7.44(d d,1H),7.36(s,1H),7.19(s,2H),6.64(d d,1H),4.59(t,2H),3.98-3.76(m,9H),3.54(t,2H),3.47-3.41(m,4H),3.26-3.3.24(m,2H),3.22-3.10(m,2H)。
实施例3.
(1)四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯的合成
在装置有回流冷凝管的100ml圆底烧瓶中加入溶有四氢-2H-吡喃-4-羧酸(5.0g,0.038mol)的40mL氯化亚砜溶液。加入DMF(2滴),混合物在78℃搅拌18小时。将混合物减压浓缩得到四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯(5.44g,95.6%)黄色油状物,其无需纯化直接用于下一步骤。
(2)2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯的合成
在室温下向溶于100mL THF的2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯(8.0g,0.283mol)溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯(5.44g,0.37mol),将混合物冷却到-30℃,滴加溶于20mL二氯甲烷的吡啶(2.46g,0.0311mol)溶液,混合物在-30℃放置2小时,然后升至室温放置18小时,混合物减压浓缩,残余物在乙酸乙酯中重结晶获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯(样品3)白色固体(5.6g,收率50.1%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.37(s,1H),7.44(d d,1H),7.18-7.10(m,2H),7.19(s,2H),6.62(d d,1H),4.59(t,2H),3.88-3.83(m,5H),3.45-3.40(m,4H),2.90(m,1H),1.90-1.87(m,2H),1.74-1.70(m,2H)。
实施例4小鼠密闭缺氧耐受力实验
取体重18~22g小鼠,每组10只,雌雄各半,随机分为5组:对照组、样品1-3组和乙酰阿魏硝胺(非拉尼特,化学名N-(2-羟乙基)阿魏酸胺硝酸酯)组,对照组给与生理盐水,各受试药组按16mg/kg分别灌胃给与相应的药物,30min后,将小鼠单个置于300ml磨口广口瓶中,密封(瓶内放碱石灰10g以吸收CO2和H2O,垫滤纸以吸收尿液,广口瓶用前均盛水校正容量,每瓶放一只小鼠),以呼吸停止为指标,记录小鼠的存活时间。依照实验组与对照组动物存活时间,计算动物存活时 间增加率。结果如表1和图1所示,与对照组乙酰阿魏硝胺比,本发明的化合物的抗缺氧效果提高4.78~31.05%。
表1
实施例5稳定性测试
乙酰阿魏硝胺、样品1、样品2和样品3室温放置,分别在0、2、4个月时用HPLC测定含量。
HPLC型号:惠普1100
检测器:DAD检测器
流动相:乙腈∶水(80∶20)(磷酸调pH 4.0)
色谱柱:ZORBAX SB-C18柱(250×4.6mm,5μm)
检测波长:278nm
表2稳定性测定结果(含量%)
测试结果如表2所示,结果表明样品1、样品2和样品3室温放置4个月后含量略有下降(0.05~1%),而乙酰阿魏硝胺含量下降较明显(7.3%)。
Claims (12)
2.含有权利要求1所述的通式(I)表示的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物或其药物可接受的盐作为有效成分的抗心肌缺血及抗缺氧的药物。
3.如权利要求1所述的通式(I)表示的N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯类化合物或其药物可接受的盐在制备抗心肌缺血及抗缺氧的药物中的应用。
4.式(II)化合物的制备方法,其包括如下步骤:
A.在-10~-20°C下在发烟HNO3中滴加乙酸酐,乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比为1:0.5~5,形成硝酸乙酸酐混合体系;其后在0~-20℃滴加浓度为0.5~3.6mol/L2-氨基乙醇的乙酸乙酯溶液,2-氨基乙醇与发烟硝酸的摩尔比为1:1~1:25,混合物在0~-20℃搅拌0.5~2小时,其后加入正己烷,过滤得到2-氨基乙基硝酸酯硝酸盐白色固体;
B.在-10~10℃,向含有3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸,2-氨基乙基硝酸酯和N,N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC,各反应物的摩尔比为1:1:1:1,二氯甲烷溶液浓度为0.04~1mol/L;该混合物在-10~10搅拌10~120分钟并加入1~8当量的三乙胺,混合物升温至室温并搅拌过夜,将混合物倾入10%HCl中,将形成的固体物质过滤得到2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯;
C.室温下向总浓度为0.01~0.5mol/L2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等当量的3-溴代丙酰氯,其中二氯甲烷/THF=1:1~10:1;将混合物冷却到0~-30℃,滴加浓度为1~16mol/L吡啶的二氯甲烷溶液,混合物在0~-30℃保温0.5~4小时,然后升温至室温放置1~24小时,混合物减压浓缩,粗产物用硅胶柱层析纯化,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:4,获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯;
D.在0~-30℃下,向浓度为0.1~2.5mol/L2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入0.5~7.5当量的二乙胺,将混合物升温至室温并搅拌3~24小时,将混合物过滤,浓缩,残余物用乙醚洗涤得到式(II)所示化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其包括如下步骤:
A.在约-20°C下在发烟HNO3中滴加乙酸酐,乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比为1:0.5~1:5,形成硝酸乙酸酐混合体系;其后在-10~-20℃滴加浓度为1~1.5mol/L2-氨基乙醇的乙酸乙酯溶液,2-氨基乙醇与发烟硝酸的摩尔比为1:5~1:10,混合物在-10~-20℃搅拌0.5~2小时,其后加入正己烷,过滤得到2-氨基乙基硝酸酯硝酸盐白色固体;
B.在-5~5℃,向含有3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸,2-氨基乙基硝酸酯和N,N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC,各反应物的摩尔比为1:1:1:1,二氯甲烷溶液浓度为0.1~0.5mol/L;该混合物在-5~5℃搅拌20~60分钟并加入3~5当量的三乙胺,混合物升温至室温并搅拌过夜,将混合物倾入10%HCl中,将形成的固体物质过滤得到2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯;
C.室温下向总浓度为0.05~0.2mol/L2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等当量的3-溴代丙酰氯,其中二氯甲烷/THF=2:1~3:1;将混合物冷却到-20~-30℃,滴加浓度为1~5mol/L吡啶的二氯甲烷溶液,混合物在-20~-30℃保温1~3小时,然后升温至室温放置10~20小时,混合物减压浓缩,粗产物用硅胶柱层析纯化,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:4,获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯;
D.在-20~-30℃下,向浓度为0.1~1mol/L2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入2~3当量的二乙胺,将混合物升温至室温并搅拌15~20小时,将混合物过滤,浓缩,残余物用乙醚洗涤得到式(II)所示化合物。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其包括如下步骤:
A.在-10~-20°C下在发烟HNO3中滴加乙酸酐,乙酸酐和发烟硝酸的摩尔比为1:0.5~5,形成硝酸乙酸酐混合体系;其后在-20℃滴加浓度为1.2mol/L2-氨基乙醇的乙酸乙酯溶液,2-氨基乙醇与发烟硝酸的摩尔比为1:5,混合物在-20℃搅拌1小时,其后加入正己烷,过滤得到2-氨基乙基硝酸酯硝酸盐白色固体;
B.在0℃,向含有3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸,2-氨基乙基硝酸酯和N,N-二甲基吡啶-4-胺的二氯甲烷溶液中加入EDC,各反应物的摩尔比为1:1:1:1,二氯甲烷溶液浓度为0.2mol/L;该混合物在0℃搅拌30分钟并加入4当量的三乙胺,混合物升温至室温并搅拌过夜,将混合物倾入10%HCl中,将形成的固体物质过滤得到2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯;
C.室温下向总浓度为0.07mol/L2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入等当量的3-溴代丙酰氯,其中二氯甲烷/THF=7:3;将混合物冷却到-30℃,滴加浓度为4mol/L吡啶的二氯甲烷溶液,混合物在-30℃保温2小时,然后升温至室温放置18小时,混合物减压浓缩,粗产物用硅胶柱层析纯化,展开剂为乙酸乙酯/石油醚=1:4,获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯;
D.在-30℃下,向浓度为0.5mol/L2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基-3-溴丙酸酯的THF溶液中加入2.5当量的二乙胺,将混合物升温至室温并搅拌18小时,将混合物过滤,浓缩,残余物用乙醚洗涤得到式(II)所示化合物。
7.2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯的制备方法,其包括如下步骤:在0~-30℃下,向溶有如权利要求4所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入4~40当量的吗啉,其中二氯甲烷/THF=1:1~100:1,该混合溶液总浓度为0.01~0.1mol/L;混合物升温至室温并搅拌3~24h,将混合物过滤,浓缩,残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯。
8.根据权利要求7所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯的制备方法,其包括如下步骤:在-20~-30℃下,向溶有如权利要求4所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入15~25当量的吗啉,其中二氯甲烷/THF=15:1~25:1,该混合溶液总浓度为0.05~0.07mol/L;混合物升温至室温并搅拌15~20h,将混合物过滤,浓缩,残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯。
9.根据权利要求7或8所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯的制备方法,其包括如下步骤:在-30℃下,向溶有如权利要求4所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-溴丙酸酯的二氯甲烷和THF的混合溶液中加入20当量的吗啉,其中二氯甲烷/THF=20:1,该混合溶液总浓度为0.06mol/L;混合物升温至室温并搅拌18h,将混合物过滤,浓缩,残余物用乙醚洗涤得到2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基3-吗啉丙酸酯。
10.2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯的制备方法,其包括如下步骤:在室温下,向浓度为0.5~10mol/L的如权利要求4所述的2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入0.4~5当量的四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯,将混合物冷却到0~-30℃,滴加溶于浓度为1~10mol/L的吡啶的二氯甲烷溶液,混合物在0~-30℃放置0.5~8小时,然后升至室温放置3~24小时,混合物减压浓缩,残余物在乙酸乙酯中重结晶获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯。
11.根据权利要求10所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯的制备方法,其包括如下步骤:在室温下,向浓度为2~4mol/L的如权利要求4所述的2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入1~2当量的四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯,将混合物冷却到-20~-30℃,滴加溶于浓度为1~5mol/L吡啶的二氯甲烷溶液,混合物在-20~-30℃放置1~4小时,然后升至室温放置15~20小时,混合物减压浓缩,残余物在乙酸乙酯中重结晶获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯。
12.根据权利要求10或11所述的2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯的制备方法,其包括如下步骤:在室温下,向浓度为2.8mol/L的如权利要求4所述的2-(3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺)乙基硝酸酯的THF溶液中加入1.3当量的四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯,将混合物冷却到-30℃,滴加溶于浓度为1.5mol/L的吡啶的二氯甲烷溶液,混合物在-30℃放置2小时,然后升至室温放置18小时,混合物减压浓缩,残余物在乙酸乙酯中重结晶获得2-甲氧基-4-(3-(2-(硝基氧)乙基氨基)-3-氧代丙烯-1-基)苯基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯。
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