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找到提高肝细胞癌疗效的新干预方向！元云飞、李斌奎团队发表最新研究成果

2022-10-14作者：论坛报沐雨资讯

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2022年8月30日，中山大学肿瘤防治中心肝脏外科元云飞、李斌奎团队在Advanced Science发表了题为化疗栓塞诱导的 S100钙结合蛋白A9介导线粒体功能改变从而促进肝癌进展的研究。研究揭示了肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)在经导管肝动脉化疗栓塞（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）治疗后可通过上调S100钙结合蛋白A9（S100 Calcium Binding Protein A9，S100A9）促进肝肿瘤进展的分子机制，为提高经导管肝动脉化疗栓塞治疗肝细胞癌的疗效提供了新的干预方向。

肝细胞癌的发病率和死亡率分别居全球癌症发病和死亡病因第6位和第4位。经导管肝动脉化疗栓塞是中晚期肝细胞癌的重要治疗手段，但经导管肝动脉化疗栓塞疗效受多种因素制约，部分患者接受多次经导管肝动脉化疗栓塞治疗后会出现明显进展。

经导管肝动脉化疗栓塞治疗肝癌的原理包括经导管注射表柔比星或铂类等化疗药物至肿瘤，及用碘油或微球等阻断肿瘤的血供。经导管肝动脉化疗栓塞作为不能手术切除肝癌患者治疗的重要手段，广泛应用于临床中晚期肝癌患者的治疗。有研究表明部分肝癌患者接受经导管肝动脉化疗栓塞多次治疗后，肝肿瘤会出现明显进展，其原因可能在于经导管肝动脉化疗栓塞造成的肿瘤缺血缺氧微环境，对肝癌细胞代谢、肿瘤组织血管生成以及低氧相关信号通路的激活都具有一定促进作用。这些因素直接制约着肝癌经导管肝动脉化疗栓塞治疗的整体效果。因此，改善经导管肝动脉化疗栓塞的疗效，对于提高肝癌整体治疗水平具有重要的临床意义。

为探索经导管肝动脉化疗栓塞导致肝细胞癌进展的分子机制，进而提高肝癌的整体疗效，团队通过人体组织标本、裸鼠缺血模型及细胞内CRISPR/CAS9三种方式筛选，找到S100钙结合蛋白A9是重要的“背后元凶”。

研究示意图

研究发现，在经导管肝动脉化疗栓塞治疗后的肝细胞癌组织中，S100钙结合蛋白A9的mRNA和蛋白水平明显上调；同时，肝细胞癌患者血清中的S100钙结合蛋白A9水平在经导管肝动脉化疗栓塞治疗后也明显增高。进一步的研究发现，经导管肝动脉化疗栓塞引起的组织缺氧导致的缺氧诱导因子（Hypoxia-inducible factor 1α，HIF1α）上调，进而促进S100钙结合蛋白A9的转录从而上调其表达。

体内、外功能实验发现，S100钙结合蛋白A9促进线粒体分裂，引起细胞内活性氧的产生增多，从而促进肝癌细胞的生长和转移。S100钙结合蛋白A9就像一个“脚手架”，作为USP10和PGAM5相结合的桥梁，从而诱发肿瘤细胞一系列生长和转移进程的改变。

具体机制为S100钙结合蛋白A9通过募集泛素特异性肽酶10（USP10）和磷酸甘油酯突变酶家族成员5（PGAM5）形成三聚体，泛素特异性肽酶10可以结合磷酸甘油酯突变酶家族成员5，并通过对磷酸甘油酯突变酶家族成员5的Lys-K48连接的泛素链发挥去泛素化功能，从而维持磷酸甘油酯突变酶家族成员5蛋白的稳定性。

团队还发现，肝细胞癌患者血清中的S100钙结合蛋白A9水平越高，其总体生存期与无复发生存期更短；因S100钙结合蛋白A9在血清中易于检测，有望成为预测肝细胞癌患者经导管肝动脉化疗栓塞疗效的良好指标。

最后，该研究通过人源肿瘤异种移植（Patient-derived tumor xenograft, PDX）模型小鼠，干预S100钙结合蛋白A9可抑制肿瘤生长，提示靶向S100钙结合蛋白A9可能是抑制经导管肝动脉化疗栓塞后肝癌进展的有效方法。

该研究探讨了经导管肝动脉化疗栓塞后肝细胞癌进展的部分分子机制，揭示了S100钙结合蛋白A9是其关键驱动因素之一。未来，靶向S100钙结合蛋白A9有望成为肝细胞癌患者治疗的重要策略。

中山大学肿瘤防治中心肝脏外科元云飞教授和李斌奎主任医师为该论文共同通讯作者。钟诚锐博士研究生为第一作者，牛艺博士后和刘文武博士后为该论文共同第一作者。

来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号

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